日本医蛭制剂的制备方法及其制剂技术

本发明专利技术公开了日本医蛭制剂的制备方法，包括冷冻、干燥和粉碎步骤，冷冻步骤中，冷冻的温度为‑80~‑4℃之间，冷冻的时间为12~120h；干燥步骤中，采用真空冷冻干燥；粉碎步骤中，采用超微粉碎。本发明专利技术要解决的技术问题是提供一种抗凝血活性高、有效成分溶出率高的日本医蛭制剂的制备方法及其制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医用配置品领域，具体涉及一种日本医蛭制剂的制备方法及其制剂。
技术介绍
日本医蛭为医蛭科医蛭属的动物，俗名稻田医蛭、蚂蝗、线蚂蝗、水蛭、日本医水蛭；分布于日本、俄罗斯的远东地区、蒙古以及中国大陆的北起东北各省、内蒙古、西至四川、甘肃、南达广东等地，一般栖息于水田及其与之相通的沟渠、池塘和沼泽中以及特别是常年积水或排水不良的沤田和畈心田中数量最多。水蛭之名始于《神农本草经》，载：“水蛭，味咸、平。主逐恶血；瘀血月闭，破血瘕积聚，无子；利水道。生池泽。”已有两千余年的药用史，是一味传统的活血化瘀动物药。《中国药典》2015年版收载的三个种分别为：蚂蟥(Whitmania pigra Whitman)、日本医蛭(Hirudo nipponica whitman)或柳叶蚂蟥(Whitmania acranulate Whitman)的干燥全体入药。日本医蛭作为中药在我国已有两千多年的药用史,其性味咸、苦、平；有小毒,归肝经,具有破血、逐瘀、通经之功效,临床广泛用于脑血栓形成、高血脂等抗凝血的治疗。在被收载的三种药材中,日本医蛭(Hirudo nipponica Whitman )为嗜血蛭类，其抗凝血活性最强，抗凝血药理作用已得到非常详尽的研究，已明晰其抗凝血物质基础——蛋白质（如水蛭素等）。切丝、切段或全体风干干燥入药是《药典》采用的常规方法，由于抗凝血物质对高温及机械条件敏感，极易造成蛋白质变性失活，影响抗凝血活性。近年来，因农业上肆意使用化肥农药，农田水质整体下降造成野生水蛭资源严重枯竭，加之人工养殖技术尚不成熟，日本医蛭资源需求量较大，致使资源量已处于供不应求的状态。目前，临床上脉血康胶囊是以日本医蛭为原料，其生产工艺中采用30℃-55℃的热干燥及常温机械粉碎的处理方式，使抗凝血酶活性大大降低，另外，由于医蛭为软体动物，全体主要为蛋白质成分构成，韧性强，按传统干燥、粉碎工艺只能将其粉碎成3-5mm大小的组织颗粒，无法进一步粉碎成细粉，因此，有效成分转移率不高、溶出偏低，对药材造成极大的浪费；再者，日本医蛭原料腥臭味较重，易引起反胃败胃，给患者带来很多不适应性。中国专利技术专利，申请号为201010595610.2的一种水蛭为原料的肠溶胶囊的制备方法，其公开了先冷冻鲜活水蛭，再用组织捣碎机捣碎，再真空干燥粉碎的方式，但是，本专利技术人研究发现，虽然冷冻后再捣碎可控制抗凝血活性的降低，但是粉碎和干燥的过程中，会再次导致抗凝血酶的活性大大降低，另外，此专利技术还增加药用辅料混合，使得使用者服用了无药效的辅料，限制了日本医蛭的药效发挥。综上所述，如何较好地保存其内在药效成分、提高有效成分溶出率、提高抗凝血活性等药效学指标是日本医蛭制剂亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种抗凝血活性高、有效成分溶出率高的日本医蛭制剂的制备方法及其制剂。为了解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：日本医蛭制剂的制备方法，包括冷冻、干燥和粉碎步骤，冷冻步骤中，冷冻的温度为-80~-4℃之间，冷冻的时间为12~120h；干燥步骤中，采用真空冷冻干燥；粉碎步骤中，采用超微粉碎。采用本专利技术技术方案的日本医蛭制剂的制备方法，针对冷冻温度、粉碎工艺、粉碎温度、干燥工艺进行了研究，以抗凝血酶活性为指标，优选出新的加工工艺方法，其工艺方法是避免高机械剪切力、高温等因素，保持了日本医蛭的超高活性，抗凝血活性高且有效成分的溶出率高。另外，本专利技术在保持高抗凝血酶活性基础上，通过改变及优化干燥、粉碎工艺参数，解决了日本医蛭原药材微粉化的技术问题，为动物组织入药的高效利用提供了一种新思路及新方法。进一步，所述的冷冻步骤中，冷冻的温度为-80~-25℃之间。进一步，所述的冷冻步骤中，冷冻的时间为24~72h之间。进一步，所述的干燥步骤中，冷凝温度为-60~-40℃。经实验研究，干燥温度越高，日本医蛭抗凝血酶活性越低，干燥温度越低，抗凝血酶活性越高，经真空冷冻干燥法处理后的日本医蛭抗凝血酶活性极强，且达到样品规定含水量所耗时间最短。进一步，所述的粉碎步骤中，粉碎的温度为-25~-4℃之间。实验研究发现，当粉碎温度低于0℃以下时，抗凝血酶活性显著提高，与温度成正相关。进一步，所述的粉碎步骤中，粉碎的时间为5~30min之间。超微粉碎作用时间越久所得的粉末粒径越小，对有效成分的溶出越有利。进一步，所述的粉碎步骤中，粉碎的温度为-10~-4℃之间。虽然当粉碎温度低于0℃以下时，抗凝血酶活性显著提高，与温度成正相关。但是，在粉碎过程中发现，温度越低对粉碎设备要求更高，能耗更大。因此，综合考虑对设备要求和抗凝血酶活性，优选粉碎加工温度范围为-10℃至-4℃。进一步，所述的粉碎步骤中，粉碎的时间为10~15min之间。虽然超微粉碎作用时间越久所得的粉末粒径越小，对有效成分的溶出越有利，但随着粉碎时间的延长，将产生大量的热量，对抗凝血酶活性将产生一定的影响。同时，整体粉末粒径越小将导致粉体流动性变差，不利于灌装。本专利技术还提供另一个技术方案，通过日本医蛭制剂的制备方法制成的制剂，为胶囊剂，且除胶囊肠衣外含100%日本医蛭。用纯的日本医蛭制成的胶囊剂，不添加药用辅料的情况下使用者不必多服用无药效的辅料，可以尽可能地保证日本医蛭以高活性地发挥药物作用。另外，胶囊剂避免由于日本医蛭原料腥臭味较重，引起患者的反胃败胃，给患者带来很多不适应性。本专利技术还提供另一个技术方案，通过日本医蛭制剂的制备方法制成的制剂，为片剂，片剂外包覆有肠衣，且除肠衣外含100%日本医蛭。用纯的日本医蛭制成的带肠衣的片状，不添加药用辅料的情况下使用者不必多服用无药效的辅料，可以尽可能地保证日本医蛭以高活性地发挥药物作用。另外，带肠衣的片剂，避免由于日本医蛭原料腥臭味较重，引起患者的反胃败胃，给患者带来很多不适应性。具体实施方式实验一：前处理方法对抗凝血酶活性的影响鲜活日本医蛭为软体动物，可自行收缩前后移动，极不利于干燥及开展下一步处理，为了尽可能地保持日本医蛭的抗凝血酶活性及利于下一步干燥处理，对不同前处理方法进行了比较研究，具体方法包括前处理、干燥、粉碎后，前处理如试验组1~试验组11，然后用真空度≥-0.09Mpa、 50℃真空干燥机干燥至含水量≤10%，再用普通粉碎机组将其粉碎5min后，测定抗凝血酶活性，结果见表1。试验组1：鲜活日本医蛭在清水中洗净后，用沸水烫死，置阴凉通风处晾干；试验组2：鲜活日本医蛭在清水中洗净后，直接用细竹签串起置阴凉通风处晾干；试验组3：鲜活日本医蛭在清水中洗净后，均匀地置于装量瓶中，放入冰箱内冷冻直至彻底僵硬，冷冻温度-4℃；试验组4：鲜活日本医蛭在清水中洗净后，均匀地置于装量瓶中，放入冰箱内冷冻直至彻底僵硬，冷冻温度-10℃；试验组5：鲜活日本医蛭在清水中洗净后，均匀地置于装量瓶中，放入冰箱内冷冻直至彻底僵硬，冷冻温度-15℃；试验组6：鲜活日本医蛭在清水中洗净后，均匀地置于装量瓶中，放入低温冰箱内冷冻直至彻底僵硬，冷冻温度-25℃；试验组7：鲜活日本医蛭在清水中洗净后，均匀地置于装量瓶中，放入低温冰箱内冷冻直至彻底僵硬，冷冻温度-35℃；试验组8：鲜活日本医蛭在清水中洗净后，均匀地置于装量瓶中，放入低温冰箱内冷冻直至彻底僵硬，冷冻温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
日本医蛭制剂的制备方法，包括冷冻、干燥和粉碎步骤，其特征在于，冷冻步骤中，冷冻的温度为‑80~‑4℃之间，冷冻的时间为12~120h；干燥步骤中，采用真空冷冻干燥；粉碎步骤中，采用超微粉碎。

【技术特征摘要】
1.日本医蛭制剂的制备方法，包括冷冻、干燥和粉碎步骤，其特征在于，冷冻步骤中，冷冻的温度为-80~-4℃之间，冷冻的时间为12~120h；干燥步骤中，采用真空冷冻干燥；粉碎步骤中，采用超微粉碎。2.根据权利要求1所述的日本医蛭制剂的制备方法，其特征在于：所述的冷冻步骤中，冷冻的温度为-80~-25℃之间。3.根据权利要求1所述的日本医蛭制剂的制备方法，其特征在于：所述的冷冻步骤中，冷冻的时间为24~72h之间。4.根据权利要求1所述的日本医蛭制剂的制备方法，其特征在于：所述的干燥步骤中，冷凝温度为-60~-40℃之间。5.根据权利要求1所述的日本医蛭制剂的制备方法，其特征在于：所述的粉碎步骤中，粉碎的温度为-25~...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺宗毅，陈仕江，李卿，
申请(专利权)人：重庆市中药研究院，
类型：发明
国别省市：重庆;50