用于早期确定对疾病的危象反应或威胁生命反应和/或治疗反应的生物标志物制造技术

本发明专利技术涉及新生物标志物和生物标志物组合用于早期确定个体对疾病的危象反应和/或威胁生命反应和/或用于预测所述疾病结果的用途。测量本发明专利技术的生物标志物和生物标志物组合的产物表达水平用于对个体对疾病的危象反应和/或威胁生命反应做出判断。在一些实施方案中，生物标志物和生物标志物组合是不可知的并且与预先鉴定和/或确定疾病原因或性质无关。在一些实施方案中，生物标志物和生物标志物组合可以用来选择治疗和/或监测治疗干预对患有危重疾病的个体的有效性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1、专利
本专利技术的范围内涵盖新生物标志物和生物标志物组合用于早期确定个体对疾病的危象反应和/或威胁生命反应和/或用于预测所述疾患结果的用途。在一些实施方案中，生物标志物和生物标志物组合是不可知的并且与预先鉴定和/或确定疾患原因或性质无关。在一些实施方案中，生物标志物和生物标志物组合可以用来监测治疗干预对患有危重疾病的个体的有效性或选择可能对个体有效的治疗干预，不依赖预先鉴定和/或确定疾病原因或性质。2、
技术介绍
诊断和治疗在医学背景下，诊断是通过评价一个或多个因素来鉴定一种或多种健康情况(包括疾病和/或损伤)以鉴定或确定疾病性质和/或原因的行为或过程，所述因素可以包括患者病史、身体检查、评述症状和评述来自一项或多项实验室检验的数据。尽管不可能总是鉴定疾病的确切性质或原因，但是也可以尝试地利用鉴别诊断消除一种或多种可能原因，以便选择最可能的原因。一旦已经作出诊断或鉴别诊断，则考虑治疗选择并且选择治疗策略。在一些情况下，治疗可以在诊断已经完成前开始(例如，在收到实验室结果期间治疗)。在其他情况下，疾病的原因可能仍难以找到，然而治疗基于个体呈现的症状选择。当诊断、鉴别诊断或症状显示有可能为危象和/或威胁生命的状况时，管理策略可以包括确保最佳可能临床结果的另外考虑，包括快速分类、转诊、住院、强化监护、送入重症监护室等。诊断和治疗的不可知方案仅仅基于疾病预定起源或原因选择治疗策略的传统模式具有一些明显缺点。尽管鉴定原因有助于确保选择的疗程是针对疾病、损伤或至少具体的症状，但是经常不能认识到个体对其健康情况的独特反应在限定疾病病程和严重程度中发挥的重要性。它还把重点放在可能与适合的诊断方法相关的有悖于可获得性和/或经济负担的诊断性预定疾病或疾患上。治疗的“不可知”方案挑战了基于疾病起源或原因选择治疗策略的传统范例。选择不可知方案并不必然地因为原因或起源是不可知的(如在宗教背景下)或因为诊断不能有帮助，而是因为尽可能早地和/或没有得益于诊断的情况下知道个体是否将以危象和/或威胁生命方式对疾病作出反应可提供更有效和快速方法以分类并选择对该个体定制的适合治疗。个体对疾病的反应充分认识到并非全部个体均以相同方式对疾病反应。许多个体仅形成轻度和自限性疾病，而一小部分可以发展成危象和/或威胁生命阶段。在进行医疗护理时，难以确定谁将在不干预情况下或仅给予最少干预情况下进展良好和谁需要入院和专门管理以改善临床结果。例如，在H1N1流感大流行的情况下，据估计美国大约6100万个体遭H1N1感染(在2009年4月至2010年4月期间)，但这些案例中仅一小部分的结果是死亡。6100万感染个体中，大约274,000名个体接受住院(0.449％)，并且出现12,470例死亡(0.012％)(疾病控制中心2010年5月14日发布的新发感染项目数据(Emerging Infection Programs Data)；死亡例数四舍五入至最接近的十位。住院数已经四舍五入至最接近的千位并且案例数已经四舍五入至最接近的百万位)。显然，一些个体比其他个体更能够战胜H1N1感染。尽管这种反应多样性，然而难以确定哪些具体因素和特征促成这些个体中的差异性结果，甚至用回顾性分析时也是如此。例如，对2009年7月16日之前可获得的全球数据就截止该日期所报道的684例死亡进行一项回顾性研究(瓦兰特·L等人，欧洲监控，第14卷，第33期，第1-6页(2009)(Vaillant，L.et al.，Eurosurveillance，Vol.14，Issue 33，p.1-6(2009))并且按国家检查患者的年龄。在这项研究中，发现尽管总体上大部分死亡例(51％)出现在20-49岁年龄组中，但是年龄的影响和最受影响的年龄组在不同国家中各不相同，这使得难以得出预示性结论。具有威胁生命潜力的疾病的另一个例子是脓毒症(sepsis)(败血症(septicemia))。脓毒症是针对推测的感染的全身性炎症反应，并且可以因许多不同的疾病或病因学所致。在一些情况下，严重脓毒症可以形成，其中该综合征还与器官功能障碍、低灌注或低血压相关。因为仅一小部分的患病个体发展成出现危象反应和/或威胁生命反应，所以区分需要紧急分类和强化治疗的那些个体与不需要紧急分类和强化治疗的那些个体的能力将具有明显优势。当前通过以下方式尝试选择性治疗对疾病最易出现威胁生命反应的个体：首先诊断所述疾病，并且随后基于已知的风险因素(例如年龄、存在共病(co-morbidity)等)对个体预分类和/或通过对个体监测用于提示疾病以威胁生命方式进展的早期指示。例如，一项按2个阶段在巴西2家综合医院实施的前瞻性队列研究发现，通过增加监测住院患者使用现有可度量的脓毒症特异性检测指标并且据此提供治疗，患者的死亡率从61.7％降至38.2％(韦斯特法尔·G·A(Wesphal，G.A.)等人，“用于严重脓毒症早期诊断的草案实施后降低的死亡率(Reduced mortality after the implementation of a protocol for the early detection of severe sepsis)”危重护理杂志(Journal of Critical Care)(2011)26第76-81页)。然而，依赖于风险因素大多仍不足以作为手段选择可能出现威胁生命反应的个体(参见瓦兰特·L等人，上文)，并且个体正在出现威胁生命反应的现存可度量指标经常需要广泛和昂贵地监测患者并且会耗时太长，以至于无法临床用于管理患者。另外，在监测或提供治疗前依赖诊断可能增加成本并造成不必要的延误。这是棘手的，特别地在资源有限的情况下，如在发展中国家中，但鉴于与危重护理相关的成本，这同样适用于发达国家。例如，在治疗H1N1的情况下，德宾(Durben)等人从社会角度对治疗安大略省人群(假定无预防性接种)的成本建模并且确定11亿美元总成本，大约8700万美元分配给医院护理的多个方面(德宾等人(2011)“加拿大安大略省H1N1疫苗策略的成本效益分析”传染病和免疫杂志第3(3)卷第40-49页(Durben et al.(2011)“A cost effectiveness analysis of the H1N1 vaccine strategy for Ontario，Canada”Journal of Infectious Diseases and Immunity Vol.3(3)p.40-49))。对感染更可能出现不利反应的那些个体的早期和精确鉴定和分层可能将资源集中于最可能从这些资源获益的那些个体并且远离无特定医学干预情况下恢复良好的大部分感染个体。假定地，这种策略将相当显著地减少这些预计成本。因此，本领域需要一种或多种生物标志物，所述生物标志物比现有模型提供个体发展成疾病危象反应和/或威胁生命反应的风险增加的更大确定性，和/或用于鉴定个体为需要治疗干预，从而为所述个体选择和/或调整适合的治疗方案。优选地，这些生物标志物将尽早识别增加的风险，从而产生治疗干预的最大潜力。如果生物标志物是不可知的并且无论疾病是什么均有用，从而将不必要首先诊本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种确定受检个体对疑似疾病出现危象反应和/或威胁生命反应的可能性的方法，所述方法包括：(i)检测来自受检个体的样品中两种或更多种蛋白质生物标志物的每种标志物并对其水平定量，其中所述受检个体尚未诊断为或鉴别诊断为患有疑似疾病，其中所述蛋白质生物标志物是：如表1中所述的补体片段C5a(C5a)、血管生成素‑1(Ang‑1)、血管生成素‑2(Ang‑2)、10kDa干扰素γ诱导蛋白(IP‑10)、具有免疫球蛋白样环和表皮生长因子结构域的可溶性酪氨酸激酶‑2(sTie‑2)、可溶性细胞间黏附分子‑1(sICAM‑1)、血管内皮生长因子A(VEGF)、可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt‑1)、几丁质酶‑3样蛋白1(CHI3L1)、可溶性髓系细胞触发受体‑1(sTREM‑1)、C‑反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血管生成素样蛋白3(Ang‑like 3)、补体因子D(Factor D)、或白介素18结合蛋白(IL18bpa)、内皮糖蛋白(End)、p‑选择蛋白(p‑SEL)、内皮可溶性Tie‑2受体(Tie‑2)和血管性血友病因子(vWF)；(ii)将所述蛋白质生物标志物的所述定量水平与来自对照群体的所述蛋白质生物标志物的对照水平比较；(iii)在步骤(ii)的比较中确定每种生物标志物的差异性水平，从而对于所述受检个体是否面临出现危象反应和/或威胁生命反应的增加的风险作出判断。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.05 US 14/019,4471.一种确定受检个体对疑似疾病出现危象反应和/或威胁生命反应的可能性的方法，所述方法包括：(i)检测来自受检个体的样品中两种或更多种蛋白质生物标志物的每种标志物并对其水平定量，其中所述受检个体尚未诊断为或鉴别诊断为患有疑似疾病，其中所述蛋白质生物标志物是：如表1中所述的补体片段C5a(C5a)、血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素-2(Ang-2)、10kDa干扰素γ诱导蛋白(IP-10)、具有免疫球蛋白样环和表皮生长因子结构域的可溶性酪氨酸激酶-2(sTie-2)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、血管内皮生长因子A(VEGF)、可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)、几丁质酶-3样蛋白1(CHI3L1)、可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血管生成素样蛋白3(Ang-like 3)、补体因子D(Factor D)、或白介素18结合蛋白(IL18bpa)、内皮糖蛋白(End)、p-选择蛋白(p-SEL)、内皮可溶性Tie-2受体(Tie-2)和血管性血友病因子(vWF)；(ii)将所述蛋白质生物标志物的所述定量水平与来自对照群体的所述蛋白质生物标志物的对照水平比较；(iii)在步骤(ii)的比较中确定每种生物标志物的差异性水平，从而对于所述受检个体是否面临出现危象反应和/或威胁生命反应的增加的风险作出判断。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的所述检测和定量利用一种或多种装置将样品转化成指示所述两种或更多种蛋白质生物标志物中每种标志物水平的数据，所述数据可以用来与对照群体比较。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述一种或多种装置是酶联免疫测定法，其被利用从而将样品转化成数据。4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)的判断显示所述个体需要应用治疗方案，原因在于确定增加的风险。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述个体经历所述治疗方案。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照群体是患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照群体是患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体，其中个体尚未对疾病出现危象反应和/或威胁生命反应。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照群体是患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体，其中个体已经对疾病出现危象反应和/或威胁生命反应。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照群体是正常个体的群体。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照群体是未患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照群体是其中对照群体成员未患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是肺炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、流感、大肠杆菌感染、菌血症、立克次氏体感染、沙门氏菌病、链球菌感染、葡萄球菌感染、疟疾、脓毒症、登革热、西尼罗河病毒、中毒性休克综合征、钩端螺旋体病或病毒性出血热。13.一种确定受检个体对疑似疾病出现危象反应和/或威胁生命反应的可能性的方法，所述方法包括：(i)检测来自受检个体的样品中两种或更多种蛋白质生物标志物的每种标志物并对其水平定量，其中受检个体尚未诊断为或鉴别诊断为患有疑似疾病，其中所述蛋白质生物标志物是：如表1中所述的补体片段C5a(C5a)、血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素-2(Ang-2)、10kDa干扰素γ诱导蛋白(IP-10)、具有免疫球蛋白样环和表皮生长因子结构域的可溶性酪氨酸激酶-2(sTie-2)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、血管内皮生长因子A(VEGF)、可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)、几丁质酶-3样蛋白1(CHI3L1)、可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血管生成素样蛋白3(Ang-like3)、补体因子D(Factor D)、或白介素18结合蛋白(IL18bpa)、内皮糖蛋白(End)、p-选择蛋白(p-SEL)、内皮可溶性Tie-2受体(Tie-2)和血管性血友病因子(vWF)；(ii)在从检验一个或多个对照群体中所述蛋白质生物标志物得到的分类器中利用来自所述样品的每种所述蛋
\t白质生物标志物的定量水平；(iii)因应用所述分类器而对所述个体是否具有增加的威胁生命反应风险作出判断。14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤(i)的所述检测和定量利用一种或多种装置将样品转化成指示所述两种或更多种蛋白质生物标志物中每种标志物水平的数据，所述数据可以用于所述分类器中。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种装置是酶联免疫测定法，其可被利用从而将样品转化成数据。16.根据权利要求13所述的方法，其中步骤(iii)的判断显示所述个体需要应用治疗方案，原因在于确定增加的风险。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述个体经历所述治疗方案。18.根据权利要求13所述的方法，其中使用至少两个对照群体得到所述分类器：患有疑似疾病并且对所述疑似疾病不出现危象反应和/或威胁生命反应的个体的群体以及患有疑似疾病并且对所述疾病出现危象反应和/或威胁生命反应的个体的群体。19.根据权利要求13所述的方法，其中使用至少两个对照群体得到所述分类器：患有可危重和/或威胁生命的疾病并且对所述疾病不出现危象反应和/或威胁生命反应的个体的群体以及患有可危重和/或威胁生命的疾病并且对所述疾病出现危象反应和/或威胁生命反应的个体的群体。20.根据权利要求13所述的方法，其中使用至少两个对照群体得到所述分类器：视为正常的个体的群体以及患有可危重和/或威胁生命的疾病并且对所述疾病出现危象反应和/或威胁生命反应的个体的群体。21.根据权利要求13所述的方法，其中所述疑似疾病是肺炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、流感、大肠杆菌感染、菌血症、立克次氏体感染、沙门氏菌病、链球菌感染、葡萄球菌感染、疟疾、脓毒症、登革热、西尼罗河病毒、中毒性休克综合征、钩端螺旋体病或病毒性出血热。22.一种确定受检个体对疾病出现危象反应和/或威胁生命反应的可能性的方法，所述方法包括：(i)检测来自受检个体的样品中两种或更多种蛋白质生物标志物的每种标志物并对其水平定量，其中所述蛋白质生物标志物是：如表1中所述的补体
\t片段C5a(C5a)、血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素-2(Ang-2)、10kDa干扰素γ诱导蛋白(IP-10)、具有免疫球蛋白样环和表皮生长因子结构域的可溶性酪氨酸激酶-2(sTie-2)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、血管内皮生长因子A(VEGF)、可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)、几丁质酶-3样蛋白1(CHI3L1)、可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血管生成素样蛋白3(Ang-like3)、补体因子D(Factor D)、或白介素18结合蛋白(IL18bpa)、内皮糖蛋白(End)、p-选择蛋白(p-SEL)、内皮可溶性Tie-2受体(Tie-2)和血管性血友病因子(vWF)；(ii)将所述蛋白质生物标志物的所述定量水平与来自对照群体的所述蛋白质生物标志物的对照水平比较；(iii)在步骤(ii)的比较中确定每种生物标志物的差异性水平，从而对于所述受检个体是否面临对疾病出现危象反应和/或威胁生命反应的增加的风险作出判断。23.根据权利要求22所述的方法，其中步骤(i)的所述检测和定量利用一种或多种装置将样品转化成指示所述两种或更多种蛋白质生物标志物中每种标志物水平的数据，所述数据可以用来与对照群体比较。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种装置是酶联免疫测定法，其被利用从而将样品转化成数据。25.根据权利要求22所述的方法，其中步骤(iii)的判断显示所述个体需要应用治疗方案，原因在于确定增加的风险。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述个体经历所述治疗方案。27.根据权利要求22所述的方法，其中所述对照群体是患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体。28.根据权利要求22所述的方法，其中所述对照群体是患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体，其中个体尚未对疾病出现危象反应和/或威胁生命反应。29.根据权利要求22所述的方法，其中所述对照群体是患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体，其中个体对疾病出现危象反应和/或威胁生命反应。30.根据权利要求22所述的方法，其中所述对照群体是正常个体的群体。31.根据权利要求22所述的方法，其中所述对照群体是未患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体。32.根据权利要求22所述的方法，其中所述对照群体是其中对照群体成员未患有危重疾病和/或威胁生命疾病的个体的群体。33.根据权利要求22所述的方法，其中所述疑似疾病是肺炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、流感、大肠杆菌感染、菌血症、立克次氏体感染、沙门氏菌病、链球菌感染、葡萄球菌感染、疟疾、脓毒症、登革热、西尼罗河病毒、中毒性休克综合征、钩端螺旋体病或病毒性出血热。34.一种确定受检个体对疾病出现危象反应和/或威胁生命反应的可能性的方法，所述方法包括：(i)检测来自受检个体的样品中两种或更多种蛋白质生物标志物的每种标志物并对其水平定量，其中所述蛋白质生物标志物是：如表1中所述的补体片段C5a(C5a)、血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素-2(Ang-2)、10kDa干扰素γ诱导蛋白(IP-10)、具有免疫球蛋白样环和表皮生长因子结构域的可溶性酪氨酸激酶-2(sTie-2)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、血管内皮生长因子A(VEGF)、可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)、几丁质酶-3样蛋白1(CHI3L1)、可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血管生成素样蛋白3(Ang-like3)、补体因子D(Factor D)、或白介素18结合蛋白(IL18bpa)、内皮糖蛋白(End)、p-选择蛋白(p-SEL)、内皮可溶性Tie-2受体(Tie-2)和血管性血友病因子(vWF)；(ii)在从检验一个或多个对照群体中所述蛋白质生物标志物得到的分类器中利用来自所述样品的每种所述蛋白质生物标志物的定量水平；(iii)因应用所述分类器而对所述个体是否具有增加的威胁生命反应风险作出判断。35.根据权利要求34所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·凯恩，W·C·莱尔斯，L·厄尔德曼，A·康罗伊，
申请(专利权)人：FIO公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA