热熔破碎挤出机和方法技术

披露了用于形成碎片的同向旋转双螺杆挤出机。该挤出机包括：入口区，用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂或者用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂连同一种或多种活性药物成分；熔融区，用于软化至少一种赋形剂以形成粘性物料或熔体；和破碎区，用于将粘性物料破碎和冷却成冷却的碎片；以及挤出机出口，用于从挤出机回收冷却的碎片。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
热熔挤出(hot-melt extrusion，HME)是在塑料行业中广泛应用的技术并且已被证明是用来制备药物组合物的若干剂型的可行方法。热熔挤出剂型通常是活性药物、功能赋形剂、和加工助剂的混合物。相对于传统制药加工技术如湿法、干法和熔体造粒，HME还提供了多种功能优势。这样的优势包括不存在溶剂、很少处理步骤、连续操作、形成固体分散体/固溶体的可能性以及改善的生物利用度。可以在单螺杆挤出机或双螺杆挤出机中进行HME过程。由于同向旋转(共旋转，co-rotating)双螺杆挤出机的自清洗的优点和可配置的混合能力，同向旋转双螺杆越来越优选作为用于进行HME过程的装置。常规的HME过程涉及在受控条件如温度、停留时间、混合能量输入、进料速率和压力下将药物包埋在载体中并迫使它通过带孔模具或开放式模具以收集形成为股、薄膜或块的热粘性物料或熔体。用于HME过程的常规挤出机包括：入口区，通过其引入活性组分和适宜的赋形剂的混合物；熔融区，用于形成粘性物料或熔体；以及传送区(传输区，递送区，conveying zone)，用于将热粘性物料或熔体传送出挤出机。在挤出机中的机筒被分成不同的温度区，按照挤出过程的需要，其被设定为特定温度。通常，沿着机筒的长度维持粘性物料/熔体的温度，以致在挤出机内不存在固化作用。(例如，Vasanthavada et al.,2010建议，冷却区(coolerzone)朝向进料器并且温热区朝向出口)。通过来自在挤出机内的旋转螺杆的机械剪切耗散以及在性质上通常是电的外部加热器来供给用于熔合的热量。离开挤出机的挤出物是热粘性物料或熔体，它可以成形为所需的形式，其取决于模具的形状(圆柱形模具产生股或狭缝模具产生薄膜)，其可
以按尺寸加工成所需长度或传递到冷却辊装置和挤压辊以形成通常将剥落成小片的薄片。然后通过辅助下游装置对挤出物进行进一步处理，通常为尺寸减小步骤，以形成所需尺寸的颗粒。自由流动颗粒用于压制，胶囊填充和/或模塑成片剂。对于口服混悬剂，通常需要具有窄尺寸分布的精细颗粒。对可以用作载体的材料存在限制；因此材料应适合于尺寸减小，这是因为不能有效和高效地研磨低熔点固体。在选择可尺寸缩小的材料时的限制可能是一种因素，其限制药物组合物的可溶性、生物利用度、掩味(tastemasking)、或持续释放的增强。喷雾冻结(spray congealing)和喷雾干燥也是用于产生精细颗粒的已知方法。通过喷射粘性熔体来进行喷雾冻结以在冷却室中产生小滴。借助于含有溶剂的流体材料来进行喷雾干燥，其中上述流体材料被注入加热室，其中产生的小滴被干燥以形成精细粉末。两种过程均需要较大占用空间(foot-prints)，用于有限的生产能力。喷雾冻结是用于有限类型的流体材料的专用设施并提供用于不同的药物制剂的有限的灵活性。喷雾干燥涉及使用大量的溶剂，其可能不符合环境关切并且并不提供从实验室设备到商用设备的可扩展性。所有的间歇式过程产生不同批次的可变性。常规的HME过程进一步需要在受控环境条件下的多次设备安装，以处理药物组合物。上述过程还倾向于损害药物组合物的一种或多种所期望的性能。Breitenbach的US 6318650描述了用于连续生产生物活性物质的固体颗粒制剂的方法，其中在具有挤出机机筒的螺杆挤出机中，生物活性物质被均匀地分散在热塑性助剂的基质中。挤出机被分成多个区，以致上述方法包括在挤出机的可加热区中首先熔化基质助剂并混合生物活性成分与基质助剂，以形成混合物，并随后在挤出机的冷却区中冷却、预粉碎和最后研磨混合物以形成粉末。对于上述方法的成功，关键的是，纯传送元件
用于冷却区的第一部分，以最小化能源输入和减小剪切应力以及最大化低于软化点的熔体的冷却速率。上述方法进一步需要，基质聚合物优选可溶于水，但在水中是至少可溶胀的。因此，上述方法不适用于所有赋形剂如脂肪酸、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)和蜡；以及尤其是硬脂酸，其在冷却以后形成蜡状块，其不适合于在挤出机内粉碎。导致在粉碎以前快速冷却的纯传送区还产生一些具有暴露的活性药物的粉末。因此期望，具有改善的方法来制备颗粒形式的药物组合物，其可以允许改善的药物递送系统，其中使用所有赋形剂以及尤其是诸如脂肪酸如硬脂酸、山嵛酸甘油酯和蜡的不适合于研磨的赋形剂。附图说明图1：示出了按照本专利技术的一种实施方式的挤出机的入口区(输入区，intake zone)、熔融区和破碎区(粉碎区，碎裂区，fragmenting zone)。图2：示出了固体输入和冷却固体输出，其来自按照本专利技术的一种实施方式的在其间具有连续半固体/粘稠相的挤出机。图3：是所披露的方法的示意图，其中将API和赋形剂的混合物进料到按照本专利技术的一种实施方式的挤出机的入口区。图4：示出了按照本专利技术的一种实施方式的具有小间隙(clearances)的研磨或破碎元件的使用通常导致具有显著减少或无残留物或膜发展的更精细的碎片。图5：示出了按照本专利技术的一种实施方式的F1型螺杆配置。图6：示出了按照本专利技术的一种实施方式的F2型螺杆配置。图7：示出了按照本专利技术的一种实施方式并按照试验12所制备的药物组合物的颗粒尺寸分析报告。
技术实现思路
披露了用于形成碎片的同向旋转双螺杆挤出机。挤出机包括：入口区，用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂或者用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂连同一种或多种活性药物成分；熔融区，用于软化至少一种赋形剂以形成粘性物料或熔体；破碎区，用于将粘性物料同时破碎和冷却成冷却的碎片；以及挤出机出口，用于从挤出机回收冷却的碎片。披露了在同向旋转双螺杆挤出机内形成碎片的方法。上述方法包括将适用于口服剂量的一种或多种赋形剂进料至挤出机中，软化或熔化至少一种赋形剂以形成粘性物料或熔体，并且同时破碎和冷却粘性物料或熔体以获得冷却的碎片，以及从挤出机收集冷却的碎片。具体实施方式披露了用于形成碎片的同向旋转双螺杆挤出机。挤出机包括：入口区，用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂或者用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂连同一种或多种活性药物成分；熔融区，用于软化至少一种赋形剂以形成粘性物料或熔体；和破碎区，用于将粘性物料同时破碎和冷却成冷却的碎片；以及挤出机出口，用于从挤出机回收冷却的碎片。披露了在同向旋转双螺杆挤出机内形成碎片的方法。上述方法包括将适用于口服剂量的一种或多种赋形剂进料至挤出机中，软化或熔化至少一种赋形剂以形成粘性物料或熔体，并且同时破碎和冷却粘性物料或熔体以获得冷却的碎片，以及从挤出机收集冷却的碎片。本专利技术描述了利用挤出机来制备药物组合物的方法。上述药物组合物包含活性药物成分(API)组分和赋形剂组分。上述方法涉及将活性药物成分(API)组分连同赋形剂组分进料至挤出机的入口区中，在挤出机的熔融区中形成熔体或粘性物料，以及在同一挤出机的破碎区中同时破碎和冷却粘性物料或熔体。获得的挤出物处于冷却的固体碎片的形式，其包含API组分和赋形剂组分。图1示出了挤出机的入口区、熔融区和破碎区。挤出机是完全擦拭同向旋转双螺杆挤出机。在挤出机机筒上提供适宜的加热和冷却系统以加热或冷却机筒(根据需要)。可以使用本领域技术人员已知的任何适宜的冷却方式；例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于形成碎片的同向旋转双螺杆挤出机，包括：入口区，用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂或者用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂连同一种或多种活性药物成分；熔融区，用于软化至少一种赋形剂以形成粘性物料或熔体；和破碎区，用于将所述粘性物料同时破碎和冷却成冷却的碎片；以及挤出机出口，用于从所述挤出机回收所述冷却的碎片。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.27 IN 2295/CHE/20131.一种用于形成碎片的同向旋转双螺杆挤出机，包括：入口区，用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂或者用于接收适用于口服剂量的一种或多种赋形剂连同一种或多种活性药物成分；熔融区，用于软化至少一种赋形剂以形成粘性物料或熔体；和破碎区，用于将所述粘性物料同时破碎和冷却成冷却的碎片；以及挤出机出口，用于从所述挤出机回收所述冷却的碎片。2.根据权利要求1所述的同向旋转双螺杆挤出机，其中，所述破碎区包括研磨、混合或破碎元件。3.根据权利要求1所述的同向旋转双螺杆挤出机，其中，所述破碎区包括具有螺旋形成在其上的具有导程‘L’的连续刮板的至少一个混合元件，其中所述刮板在所述导程‘L’的一部分中从整数凸轮刮板变换到非整数凸轮刮板至少一次以及在所述导程‘L’的一部分中变换回到整数凸轮刮板，或者所述刮板在所述导程‘L’的一部分中从非整数凸轮刮板变换到整数凸轮刮板至少一次以及在所述导程‘L’的一部分中变换回到非整数凸轮刮板。4.根据权利要求3所述的同向旋转双螺杆挤出机，其中，所述混合元件定位在所述破碎区的开始处。5.根据权利要求1所述的同向旋转双螺杆挤出机，其中，所述赋形剂选自由脂肪酸、山嵛酸甘油酯和蜡组成的组。6.根据权利要求5所述的同向旋转双螺杆挤出机，其中，所述脂肪酸是硬脂酸。7.根据前述权利要求中任一项所述的同向旋转双螺杆挤出机，其中，所述熔融区的温度高于至少一种赋形剂的软化温度或玻璃化转变温度Tg或熔点，以使得能够形成所述粘性物料或熔体。8.根据前述权利要求中任一项所述的同向旋转双螺杆挤出机，其中，所述破碎...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴胡·帕德马纳班，苏内拉·普罗迪蒂里，伊马德里·森，
申请(专利权)人：思蒂亚工程私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN