经皮给药电穿孔系统技术方案

经皮给药电穿孔系统是根据皮肤电穿孔特性，专门为经皮给药电穿孔技术研究设计的一种电穿孔系统，包括电压发生器（１）、蓄能电容组（２）、负载（３）、能量开关组（４）、电压测量（５）、浮地电路（６）、显示器（７）、脉冲发生器（８）、能量选择器（９）、与非门（１０）和电源（１１）等。电压发生器（１）通过调节方波信号的频率来产生并调节脉冲电压，在脉冲发生器（８）和能量选择器（９）的控制下，能量开关组（４）可以在四个蓄能电容中选择一个工作电容，并发生指数衰减脉冲作用在皮肤上，使皮肤产生电穿孔，从而促进药物的经皮吸收。浮地电路（６）隔离了脉冲发生器（８）、能量选择器（９）与能量开关组（４）等电路之间的地，避免了能量开关在切换时脉冲发生器（８）和能量选择器（９）发生的误动作。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
所属
本系统是一种脉冲发生器，尤其是一种产生指数衰减型脉冲的脉冲发生器，这种系统与药物的经皮渗透有关，尤其是将电脉冲施加在皮肤上，以促进药物的经皮吸收。然而，皮肤角质层对大多数药物分子有屏障作用，能够自然经皮渗透的药物很少。在能够自然经皮渗透的药物中，又以小分子药物为主。为了使更多种类的药物能够经皮释放，人们用一些物理技术和化学技术促进药物经皮渗透。物理技术有离子导入技术、超声技术、电磁技术、光压技术、电穿孔技术等，化学技术有化学促渗剂技术等。经皮给药电穿孔技术是把高压脉冲释放到皮肤上，使皮肤结构产生瞬时性变化，促使药物分子大量地进入皮下，以达到促进药物经皮吸收效果的一种给药技术。经典的经皮给药电穿孔技术是将皮肤的表皮层作为药物供应侧，皮肤的真皮层作为药物接受侧，并且把电极分别置于皮肤两侧的磷酸盐缓冲液(PBS)中。皮肤供应侧有被投送的药物和PBS缓冲液的混合溶液，接受侧有PBS缓冲液。电穿孔仪与皮肤两侧的电极相接，并且产生脉冲波形、脉冲电压、脉冲率、脉冲宽度、脉冲数等参数各异的脉冲，这些脉冲控制着蓄能电容向皮肤放电，使皮肤供应侧被投送的药物大量地流向皮肤接受侧，促进药物的经皮渗透。大量研究表明高压脉冲可以提高各种不同分子量药物的经皮渗透量，如小分子药物有甲硝唑(171.16Da)、亚甲基兰、萘普生(230.26Da)、美托洛尔(267Da，+1)、盐酸丁卡因(300.83Da)、Alniditan(302.4 Da，+1)、芬太尼(336Da，+1)、异硫氰酸(389.4Da)等，中分子药物有钙黄绿素(623Da，-4)、硫若丹明(607Da，-1)、促黄体释放素(800Da，+1)等；大分子药物有环胞菌素A(1.2kDa，中性)、降血钙素(3600Da)、抗敏寡核苷酸(c-myc，4.8kDa；c-myb，7kDa)、右旋糖苷异硫氰酸(4.4kDa以上)、肝素(12kDa)等等。皮肤电穿孔系统是经皮给药电穿孔技术研究的主要仪器。至今，皮肤电穿孔系统都是用生物技术中的基因导入仪来替代的，例如美国伯乐公司生产的Gene-Pulser(Bio-Rad，Richmond，CA，USA)，比利时生物设备公司生产的Easyject Puls(Equibio，Seraing，Belgium)，美国BTX公司生产的Electro Cell Manipulator 600(BTX，San Diego，CA，USA)等等。基因导入仪是由蓄能电容放电产生一个快速上升、指数下降波形的脉冲，这个脉冲的电流通过细胞膜并在细胞膜上产生了瞬态孔洞，呈现细胞膜的电穿孔过程。基因导入仪提供的脉冲电压高达3000V以上、脉冲电流125A以上、脉冲宽度在几十微秒到十几毫秒之间。当细胞室阻抗较小时，基因导入仪的细胞室会发生电弧，对使用者产生惊吓和破坏细胞。美国专利US4,750,100、US5,642,035、US5,656,926和US6,258,592B1提供了许多高压技术，以实现和保护基因导入仪的技术要求。这些高压技术包括高能开关技术、矩形脉冲发生技术、电容量测量技术、电弧保护技术、闸流管铁撬技术、电流转向技术、负载电阻测量技术、电容扩展技术等。皮肤电穿孔系统与基因导入仪的使用条件有较大区别。在皮肤电穿孔中，脉冲电压在400V以内、脉冲宽度在几毫秒到几百毫秒之间就足以提高药物的经皮渗透率。设计低压皮肤电穿孔系统可以减少仪器产生电弧的几率，降低对仪器原器件的耐压要求，从而使经皮给药电穿孔技术可以应用于临床。另外，基因导入仪是采用闸流管开关技术来产生高压脉冲，每次操作只能发送一个指数衰减型脉冲，并且必须在脉冲电压完全回复到0时，闸流管才能关闭，等待下一次操作。这样设计的结果使脉冲率、脉冲宽度、脉冲数受到脉冲指数衰减时间常数的限制，也就是说它们受到皮肤负载阻抗变化的限制。药物的经皮渗透速率是与脉冲的脉冲电压、脉冲率、脉冲宽度、脉冲数等因素有关，这些因素取决于药物的理化特性(如分子量、荷电性、亲水/脂性)和皮肤组织的电学特性(如皮肤阻抗)。但是，药物的经皮渗透速率与蓄能电容释放的能量也有很大的关系，并且能量释放也影响到皮肤的安全性，例如，Vanbever等(Pharm.Res.，1994，11(11)1657～1662)的实验。电压发生器1包括多谐振荡器13、推挽信号发生器14和推挽变换器15。多谐振荡器13的输出连接在推挽信号发生器14的输入，推挽信号发生器14的输出连接在推挽变换器15的输入。多谐振荡器13产生10-100KHz的方波信号，推挽信号发生器14产生两个相位相反的方波信号，用于控制推挽变换器15产生交流电压，最终通过调节多谐振荡器13方波信号的频率来产生并调节电压发生器1的输出电压。推挽变换器15中变压器T101匝数比N为1∶100-1∶300之间，推挽信号频率为5-50KHz之间，则电压发生器1的输出电压在50-400V之间。能量开关组4有四个电路结构相同的能量开关单元，每个能量开关单元由双刀双投继电器实现400V以上电压的切换。能量开关单元中的三极管基极、浮地电路6中光电耦合器的发射极和集电极、电阻串联连接，能量开关单元控制端N3的脉冲信号可以控制三极管的导通，使双刀双投继电器从常闭接点切换到常开接点。蓄能电容组2中有四个蓄能电容，能量选择器9可以选择四个蓄能电容中的一个作为工作电容，四个蓄能电容的电容量在1μF-1000μF之间，当电压发生器1输出电压在50-400V之间，蓄能量可以在0.00125J-80J范围内连续选择。浮地电路6包括电源浮地电路30和信号浮地电路33，信号浮地电路33有四个光电耦合器，它们的发光二极管阳极通过电阻连接到电源浮地电路30，阴极连接到与非门10的输出，电源浮地电路30为脉冲发生器8、能量选择器9、与非门10和信号浮地电路33提供±5V电源。脉冲发生器8可以在1、2、4、8、10、20、40个/分钟(ppm)七种脉冲率中循环选择一种，并产生脉冲宽度在100μs-900ms范围内的脉冲信号。能量选择器9只能输出四选一信号，并且这个信号使所对应的与非门10使能，脉冲发生器8发生的脉冲信号通过这个被使能的与非门10和信号浮地电路33控制蓄能电容组2中所对应的一个蓄能电容向负载3放电。负载3包括皮肤负载RL以及与其并联的电位器R119，皮肤负载RL的经皮能量也可以用电位器R119调节。电源11包括变压器T401、模拟电源31和32，电源11中变压器T401的一组副边T401B与电源浮地电路30连接，模拟电源31为电压发生器1、能量开关组4提供±5V电源，模拟电源32为电压发生器1、能量开关组4提供+12V电源，电源浮地电路30与模拟电源31和32没有直接的电气连接。本经皮给药电穿孔系统在脉冲电压、脉冲率、脉冲宽度、蓄能电容等几个参数上有较大的选择范围，可以为经皮给药电穿孔技术研究提供较大的范围。本系统采用浮地电路后，隔离了在蓄能电容放电时，继电器动作对脉冲发生器8、能量选择器9产生的误动作，使整机工作稳定、可靠。本系统脉冲电压限制在400V以下，大大减少蓄能电容放电时产生电弧的几率，同时，也降低了本系统对电子元件耐压的要求。图2是电压发生原理图。图3是推挽信号波形图。图4是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经皮给药电穿孔系统产生指数衰减型脉冲施加在皮肤上，以促进药物的经皮吸收。它由电压发生器（１）、蓄能电容组（２）、负载（３）、能量开关组（４）、电压测量（５）、浮地电路（６）、显示器（７）、脉冲发生器（８）、能量选择器（９）、与非门（１０）和电源（１１）组成，其特征有：电压发生器（１）输出Ｎ１连接到能量开关组（４）的输入，同时也连接到电压测量（５）的输入，能量开关组（４）中的接点Ｎ４连接在蓄能电容组（２），能量开关组（４）的输出Ｎ２连接到负载（３），能量开关组（４）的控制端Ｎ３与浮地电路（６）的输出连接，浮地电路（６）的输入与与非门（１０）的输出连接，与非门（１０）的一个输入与脉冲发生器（８）的输出连接，与非门（１０）的另一个输入与能量选择器（９）的输出连接，脉冲发生器（８）的输出以及能量选择器（９）的输出分别连接到显示器（７）的输入，电压测量（５）的输出也连接到显示器（７）的输入，电源（１１）的输出分别连接到电压发生器（１）、能量开关组（４）、浮地电路（６）上。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：包家立，葛霁光，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]