本发明专利技术涉及一类线粒体靶向的七甲川吲哚花菁染料和制备方法及应用，所述七甲川吲哚花菁染料由线粒体靶向的吲哚七甲川链和不同长度的N-烷基侧链构成。本发明专利技术所述七甲川吲哚花菁染料是以肿瘤线粒体为靶向，在近红外荧光成像引导下，同步实现精确高效的光热和光动力抗肿瘤作用的多功能有机小分子。本发明专利技术所述七甲川吲哚花菁染料，为彻底抑制肿瘤生长、防止耐药和复发提供可行性。采用本发明专利技术所述七甲川吲哚花菁染料制备的光敏剂，与目前必须依赖于昂贵而制备复杂的纳米材料类光敏剂相比，更具有转化和应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物领域，特别涉及一类线粒体靶向的七甲川吲哚花菁染料及制备方 法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的重大疾病，已成为我国人口第一位死亡原 因。肿瘤的耐药和复发是肿瘤难以攻克的重要原因。目前认为，提高药物的靶向性以及联合 多种治疗手段是降低肿瘤耐药和复发的重要途径。肿瘤光学治疗，一直被认为是一种局部 的、非侵袭性的治疗肿瘤的手段。由于其仅对光照处理的局部部位有治疗作用，可望增加治 疗的选择性和降低毒副作用。肿瘤光学治疗，主要包括光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT) 两种主要方式。无论是PDT，还是PTT，其关键都需要依赖于光敏剂。光敏剂通过吸收光能后 分别将光能转化成大量的活性氧或者高热，进而导致肿瘤细胞死亡（Cheng，LWang，C.; Feng，L·; Yang，K·;Liu，Z· Chem· Rev· 2014，114，10869)。一个理想的光敏剂应该具有高效的 光疗作用及较少的毒副作用，而这样的光敏剂需要同时具备高效的光敏特性和对肿瘤细胞 的高特异性。为了增强光敏特性，很多精心设计和制备的纳米材料，将光动力光敏剂和光热 光敏剂组装在一起，同步实现PDT和PTT的治疗作用(Wang，S. ;Riedinger，A. ;Li，H. ;Fu，C.; Liu,H.；Li,L.；Liu,T.；Tan,L.；Barthe1,M.J.；Pugliese,G.；Donato,F.D.；Abbusco, M.S.D. ;Meng，X. ;Manna，L. ;Meng，H. ;Pellegrino,T.ACS Nano 2015,9,1788);为了提高光 敏剂的肿瘤特异性，目前最常用的策略是通过化学连接方法将光敏剂与肿瘤靶向配体连接 在一起，从而利用靶向配体使光敏剂能够特异性和高效性地与肿瘤细胞膜上高表达的生物 标志物结合并摄入（Zhang,S. ;Jia，N. ;Shao，P. ;Tong，Q. ;Xie，X. ;Bai，M.Chem.Biol.2014， 21，338)。基于这两种策略，新近发展的光敏剂不但整合了roT/PTT双模态光学治疗，还具有 较好的靶向性，为肿瘤治疗带来的希望。然而，纳米材料类的多功能光敏剂将面临很多根本 性的难题，比如难以重复性和大规模的制备、大部分被吸收和滞留在网状内皮组织的器官、 长期毒性的担忧等，导致大部分纳米材料类的多功能光敏剂还停留在早期开发阶段(Chen， F. ;Cai，W.Nanomedicine(Lond)2015,10,1)。同时，通过化学连接方法开发多功能光敏剂可 能会改变靶向配体的结构、额外的合成步骤和成本，这些同样会妨碍它们的实际应用 (Cheng，Z.;Α1，Ζ·Α·;Hui，J.Z.;Muzykantov，V.R.;Tsourkas，A.Science 2012,338,903)〇 线粒体是细胞生存的重要细胞器，其在能源制造和细胞凋亡通路中发挥着核心作 用。因此，线粒体长期以来被认为是适合癌症治疗的亚细胞靶点（Thomas，A.P· ;Bae，B.; Kim，N.D.;Kim，S.H.;Suh，P.G.;Ryu，J.H.;Kang，B.H.J.Am.Chem.Soc.2015,137,4358)。尤 其是因为线粒体对大量的活性氧(如单态氧、自由基)非常敏感，一些靶向线粒体的光敏剂 被证明显著提高了光动力治疗作用。另外，最近报道发现将一种包含亲脂性的三苯基膦阳 离子(TPP)基团的磁性纳米颗粒，首先通过肿瘤EPR效应，特异性蓄积于肿瘤组织，进而亲脂 性阳离子的TPP使其高效地蓄积在肿瘤细胞的线粒体中。然而，线粒体靶向的Η)Τ和PTT协同 治疗未见相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类线粒体靶向的七甲川吲哚花菁染料和制备方法及应用。 所述七甲川吲哚花菁染料是以肿瘤线粒体为靶向，在近红外荧光成像引导下，同步实现精 确高效的光热和光动力抗肿瘤作用的多功能有机小分子。本专利技术所述七甲川吲哚花菁染 料，为彻底抑制肿瘤生长、防止耐药和复发提供可行性。采用本专利技术所述七甲川吲哚花菁染 料制备的光敏剂，与目前必须依赖于昂贵而制备复杂的纳米材料类光敏剂相比，更具有转 化和应用前景。 实现本专利技术的技术方案是： -类七甲川吲哚花菁染料，其由线粒体靶向的吲哚七甲川链和不同长度的N-烷基 侧链构成，具有以下结构通式： 其中，η = 1 -5，R为氢、甲基、甲氧基、羧基、羧酸盐、磺酸基、磺酸盐、羟基、芳香基中 的任意一种;X+为碘离子、氯离子、溴离子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根中任意的一 种。 上述的一类七甲川吲哚花菁染料： 1)当η = 1，R为氢，各种烷烃基、羧基、磺酸基、羟基、氨基、芳香烃基中的任意一种， X为碘离子、氯离子、溴离子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根中任意的一种时，其结构式 为化合物1; 2)当η = 2，R为氢，各种烷烃基、羧基、磺酸基、羟基、氨基、芳香烃基中的任意一种， X为碘离子、氯离子、溴离子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根中任意的一种时，其结构式 为化合物2-3; 3)当η = 3，R为氢，各种烷烃基、羧基、磺酸基、羟基、氨基、芳香烃基中的任意一种， X为碘离子、氯离子、溴离子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根中任意的一种时，其结构式 为化合物4-5; 4)当η = 4，R为氢，各种烷烃基、羧基、磺酸基、羟基、氨基、芳香烃基中的任意一种， X为碘离子、氯离子、溴离子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根中任意的一种时，其结构式 为化合物6; 5)当η = 5,R为酰胺或酯类衍生物，其通式为-COXY-;当Χ = 0，Υ为氢、各种烷烃基、 羧基、磺酸基、羟基、氨基、芳香烃基中的任意一种，X为碘离子、氯离子、溴离子、烷基磺酸 根、四氟硼酸根、高氯酸根中的任意一种时，其结构式为化合物7-9; 6)当X = Ν，Υ为氢、各种烷烃基、羧基、磺酸基、羟基、氨基、芳香经基中的任意一种， X为碘离子、氯离子、溴离子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根中的任意一种时，其结构式 为化合物10-15; 化合物1-15的结构式为 上述一类七甲川吲哚花菁染料的合成方法，有以下步骤： 1 )N，N_二甲基甲酰胺为反应试剂和溶剂，环己酮与P0C13发生Vilsmeimer-Haack 甲酰化反应，反应4小时，合成化合物A0(其结构如反应步骤中，下同）；其中环己酮:P0C13: DMF的摩尔比是1:5:15;化合物A0经乙酸乙酯重结晶得纯品； 2)甲苯为溶剂，2，3，3-三甲基3H吲哚与溴代的衍生物于氩气和避光保护下，回流 10-20小时，N-烷基化反应合成含有不同链长或不同末端官能团的2，3，3-三甲基3H吲哚季 铵溴盐A1-A6;其中2，3，3-三甲基3H吲哚:N-烷基化试剂的摩尔比为1:1.2，化合物A1-A6经 异丙醇重结晶得纯品； 3)无水乙醇为有机溶剂，无水醋酸钠碱性催化下，A0与A1-A6于70°C发生缩合反 应，经硅胶柱层析合成含有不同链长或不同末端官能团的N-烷基侧链的化合物1-6; 4)6-溴己酸为原料，氯化亚砜为酰氯活化试剂和反应溶剂，反应4-6小时，减压蒸 发除去过量的氯化亚砜后，得6本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类七甲川吲哚花菁染料，其特征是在于，其由线粒体靶向的吲哚七甲川链和不同长度的N‑烷基侧链构成，具有以下结构通式：其中，n＝1‑5,R为氢、甲基、甲氧基、羧基、羧酸盐、磺酸基、磺酸盐、羟基、芳香基中的任意一种；X－为碘离子、氯离子、溴离子、烷基磺酸根、四氟硼酸根、高氯酸根中任意的一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：史春梦，罗圣霖，谭旭，齐庆蓉，
申请(专利权)人：史春梦，
类型：发明
国别省市：重庆;85
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