一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，包括1)、4-氟苯乙酮在固体三光气和N,N-二甲基甲酰胺的作用下发生Vilsmeier-Haack反应，得到2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛；2)、2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛在碱的作用下和巯基乙酸乙酯发生关环反应，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯；3)、5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在碱的作用下发生酯水解，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；4)、5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在铜粉催化下，制得2-(4-氟苯基)噻吩。本发明专利技术为2-(4-氟苯基)噻吩的合成提供了一种原料廉价易得，反应条件温和的合成方法，整个反应对设备和反应条件均无特殊要求，而且产物的得率较高；操作简便、可以保证操作人员的安全，具有良好的市场前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及新型糖尿病治疗药物canagliflozin合成过程所需关键中间体的制备，尤其是一种制备2-(4-氟苯基)噻吩的新方法和用途。
技术介绍
坎格列净(Canagliflozin，商品名Invokana)是首个获批的钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，于2013年3月获得美国FDA的批准用于2型糖尿病治疗。其结构式如下所示：专利US20100099883A1报道了其制备方法，如下所示：结构式5所示化合物2-(4-氟苯基)噻吩为Canagliflozin合成所需中间体，目前已报道的其合成方式有如下几种：方法1：方法2：方法3：方法4：但是以上4种生产方法均有一定的弊端，方法1和2中，用到的硼酸原料2-噻吩硼酸或者4-氟苯硼酸，生产需要低温(<-50℃)条件，并且用到丁基锂等危险试剂，对设备和操作人员要求高，不易规模化生产使得产品本身价格昂贵，增加了生产成本。其次，反应中多用到金属Pd贵重金属，同样增加生产成本。方法3和4中，均涉及到了格氏试剂的制备。格氏试剂的制备，需要无水无氧，对设备的要求高。其本身活性高，操作不到位易引发安全事故。为解决上述存在的问题，寻找一种操作安全、简便，原料便宜易得生产方法非常有必要。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有的2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法对反应原料或者反应条件要求苛刻的缺陷，提供一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了如下的技术方案：一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，包括以下几个步骤：1)、4-氟苯乙酮在固体三光气和N,N-二甲基甲酰胺的作用下发生Vilsmeier-Haack反应，经过加水分层，碱化，抽滤，干燥得到2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛；进一步的，4-氟苯乙酮、固体三光气和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为：1:0.4～1.0:1.2～3.0。进一步的，该反应体系中还包括5～15倍于4-氟苯乙酮质量的溶剂，其中溶剂：4-氟苯乙酮质量＝mL:g,所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中任意一种。进一步的，反应所用Triphosgene/DMF试剂,还可以用POCl3/DMF，(COCl)2/DMF，SOCl2/DMF等试剂代替进行Vilsmeier-Haack反应；进一步的，反应温度为0℃～25℃。2)、2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛在碱的作用下和巯基乙酸乙酯发生关环反应，经加水，抽滤，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯；进一步的，该反应中的巯基乙酸乙酯的酯基部分可被C1～C5的直链或者含支链的醇取代，巯基乙酸乙酯或者酯基部分被取代的巯基乙酸乙酯的摩尔用量为2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛的1～1.5倍。进一步的，碱的摩尔用量为2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛的1～3倍。碱可以是无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾等；也可以是有机碱如三乙胺，吡啶等。进一步的，该反应体系还包括3～10倍于2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛质量的溶剂，其中溶剂：2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛质量＝mL:g，所述溶剂为NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种。进一步的，该反应的温度为30℃～80℃。3)、5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在碱的作用下发生酯水解，经加水，酸化，抽滤，干燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；进一步的，碱为1.0～2.0倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯摩尔数的无机碱，可以为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中任意一种或几种。进一步的，步骤3)的反应体系中还包括3～10倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯质量的溶剂，其中溶剂：5-(4-氟苯基)噻吩氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯质量＝mL:g，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、1,4-二氧六环中的任一种。4)、5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在铜粉催化下，加热脱羧，经过滤，析晶，抽滤，重结晶制得2-(4-氟苯基)噻吩。进一步的，铜粉的用量为5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸质量的10％。进一步的，该反应所用溶剂包括二甲亚砜、环丁砜、喹啉等；其体积用量为底物质量的2-10倍；进一步的，反应所用温度160℃-250℃。本专利技术为2-(4-氟苯基)噻吩的合成提供了一种原料廉价易得，反应条件温和的合成方法，整个反应对设备和反应条件均无特殊要求，而且产物的得率较高；操作简便、可以保证操作人员的安全，具有良好的市场前景。附图说明附图用来提供对本专利技术的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本专利技术的实施例一起用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的限制。在附图中：图1是本专利技术反应的流程图。具体实施方式以下结合附图对本专利技术的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，包括以下几个步骤：1)于500mL四口瓶中，加入40mL二氯甲烷作为溶剂，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(21.9g，3.0mmol,3.0eq.)，冷却至0～5℃；将固体三光气(29.7g，1.0mmol,1.0eq.)溶于110mL二氯甲烷中，滴加入反应瓶中，控温不超过10℃，加毕，搅拌10分钟；控温0-10℃，滴加4-氟苯乙酮(13.8g，1.0mmol,1.0eq.)，加毕，搅拌1h，之后升温至回流反应5h，停止反应冷却至室温；将反应液倒入200mL冰水中，搅拌，静置分层；水层用碳酸钾调pH至6-7，有大量固体生成。抽滤，干燥得黄棕色固体2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛10g，收率：58.1％。2)将2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛(10.0g，57.9mmol，1.0eq.)和碳酸钾(9.6g，69.5mmol，1.2eq.)加入到30mL乙腈中，并加热到65℃；于10分钟内滴加入巯基乙酸乙酯(7.6g，63.7mmol，1.1eq.)，加毕，继续反应5h，停止反应，冷却至室温；搅拌下，向反应中慢慢加入150mL水，有固体析出；搅拌10分，抽滤，干燥得固体5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯11.9g，收率：88.1％。此步也可以不干燥直接将得到的5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯用于下一步反应；3)5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(8.4g，33.5mmol，1.0eq.)加入33mL乙醇中，并加热到70℃；将氢氧化钠(2.0g，50.3mmol，1.5eq.)溶于25mL水中，滴加入上述反应液中，加毕，保温反应3h，停止反应，冷却至室温，浓盐酸调pH2-3；将反应加入搅拌的100mL水中，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑(4‑氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，包括以下几个步骤：1)、4‑氟苯乙酮在固体三光气和N,N‑二甲基甲酰胺的作用下发生Vilsmeier‑Haack反应，经过加水分层，碱化，抽滤，干燥得到2‑氯‑2‑(4‑氟苯基)乙醛；2)、2‑氯‑2‑(4‑氟苯基)乙醛在碱的作用下和巯基乙酸乙酯发生关环反应，经加水，抽滤，得到5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑羧酸乙酯；3)、5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑羧酸乙酯在碱的作用下发生酯水解，经加水，酸化，抽滤，干燥制得到5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑甲酸；4)、5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑甲酸在铜粉催化下，加热脱羧，经过滤，析晶，抽滤，重结晶制得2‑(4‑氟苯基)噻吩。

【技术特征摘要】
1.一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1)、4-氟苯乙酮在固体三光气和N,N-二甲基甲酰胺的作用下发生
Vilsmeier-Haack反应，经过加水分层，碱化，抽滤，干燥得到2-氯-2-(4-氟
苯基)乙醛；
2)、2-氯-2-(4-氟苯基)乙醛在碱的作用下和巯基乙酸乙酯发生关环反应，
经加水，抽滤，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯；
3)、5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在碱的作用下发生酯水解，经加水，
酸化，抽滤，干燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；
4)、5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在铜粉催化下，加热脱羧，经过滤，析晶，
抽滤，重结晶制得2-(4-氟苯基)噻吩。
2.如权利要求1所述的一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，
所述步骤1)中4-氟苯乙酮、固体三光气和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为：1:
0.4～1.0:1.2～3.0。
3.如权利要求1所述的一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，
所述步骤1)的反应体系中还包括5～15倍于4-氟苯乙酮质量的溶剂，其中溶剂：
4-氟苯乙酮质量＝mL:g,所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷
中任意一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特
征在于，所述步骤1)的反应温度为0℃～25℃。
5.如权利要求1所述的一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，其特征在于，
所述步骤2)中的巯基乙酸乙酯的酯基部分可被C1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小亮，张必生，陈玲玲，
申请(专利权)人：苏州毕奇尔生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32