奈妥匹坦和帕洛诺司琼的治疗性组合制造技术

提供奈妥匹坦和帕洛诺司琼的组合在制备用于治疗各种疼痛状态的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及奈妥匹坦（Netupitant)和帕洛诺司琼（palonosetron)的组合，W及 利用运类组合治疗疼痛和肠易激综合症（IBS)的方法。 阳00引专利技术背景帕洛诺司琼是WΑΙοχΓ进行市售的用于治疗呕吐的选择性5-HT3括抗剂。该 化合物的化学名称是（3aS)-2-辛-3-基]-2,3, 3曰，4, 5, 6-六 氨-^氧代-1H苯并异哇嘟，如W下盐酸盐的化学结构所描绘： 阳0化] 美国专利号5, 202, 333和5, 510, 486中描述了帕洛诺司琼的合成方法。来自 Helsinn Healthcare的PCT公开文本W02004/067005和W02008/049552中描述了药学上可 接受的剂型。 奈妥匹坦是具有W下化学结构的式2-化5-双（Ξ氣甲基）苯基]-N，2-二甲 基-N-丙酷胺或苯乙酷胺的选 择性Ml受体括抗剂： 合成和配制奈妥匹坦及其前药的方法被描述于化ffmannLaRoche公司的美国专 利号 6, 297, 375、6, 719, 996和 6, 593, 472中。 一些现有技术文献公开了NK1受体括抗剂和5-HT3受体括抗剂治疗呕吐的组合用 途。据Roila等人报告，NK1受体括抗剂（例如阿瑞化坦）与5-HT3括抗剂在同一时间共同 给药显著增加5-HT3括抗剂预防急性和延迟性CINV的疗效。见Roila F，化tigoni 8(2006) 肥WANTIEMETICDRUGS.AnnOncol17Suppl2:ii96-100。Roche公司于 2006 年报告称： "5HT3和Ml受体括抗剂对产生累加效应，Aloxi和奈妥匹坦的组 合用途有相当大的潜力。"丑Jtoche公司2006年2月23日的报告NK1受体括抗剂，http:// WWW.hospitalpharma.com/Features/feature.asp?R0W_ID= 742。 帕洛诺司琼和其他5HT3受体括抗剂最初被开发用于预防呕吐，但最近因其在周 围和中枢神经系统中的疼痛信令和传输作用受到关注。已知甜T3受体调节对脊髓活性 的下行易化影响，该影响是对机械和化学诱发活性特别突出的构成驱动力。运种活性在周 围神经损伤、脊髓损伤后W及强烈的化学刺激之后有增强。一些使用阿片类药物诱导的 痛觉过敏和E服活化的研究支持下行5HT3易化作为疼痛控制目标的概念。师，例如，GH McCleane，等人，ΑΝΕΤΗ ANALG 2003 ;97:1474-8(报告称："5HT3受体发挥早期痛觉作用并 对允许脊髓神经元充分编码外围刺激的下行兴奋性控制进行介导。"） 脊柱NK1受体是从传入末梢释放的神经递质的突触后祀的一部分，W及他们在疼 痛中的作用也得到研究。见De Felipe C，等人（1998年3月）NATURE 392(6674) :394-7(报 告称："肤神经递质P物质通过激活神经激肤-UNK-1)受体调制对疼痛的敏感性，该受体由 中枢神经系统范围内的离散神经元群体表达。"）LM Thomson等人（2008年1月）J PAIN ; 9(1) :11-19(据报告，P物质系统"也可能代表利用长期吗啡治疗保留和恢复疼痛缓解的重 要治疗祀标。"） 只有约15%的传入神经释放P物质，W及运可能会在神经损伤后减少，尽管一些 研究报告了递质表型转化为大纤维。因此，尽管一些现有技术文献将NK1受体牵化入疼痛 信令过程中，关于NK1受体括抗剂成功地治疗人类患者的疼痛的可行性已经出现相当大的 疑问。正如化11于2000年所述，"NK1受体括抗剂在各种临床疼痛状态的的临床 试验中都未能表现出疗效。"见R Hill (2000年7月）TRENDS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 第21卷，244-246页。所W，在疼痛进程的控制中，相关的不仅仅是祀。 肠易激综合症（IB巧作为一种功能性肠素乱是一种具有如下特征的综合症：尽管 没有可检测到的肠道器质性病变，却有与排便和异常肠运动相关的腹部不适或疼痛。症状 包括腹泻、腹痛、腹胀和便秘，并分为腹泻型（IBS-D)、便秘型（IBS-C)W及腹泻与便秘交替 型（IBS-A)。症状可伴随屯酒病症，如焦虑、过敏症、紧张、烦躁、抑郁或诸如此类。 IBS的确切病理生理学还有待阐明。尽管如此，存在对内脏疼痛知觉的高度敏感， 称为外周致敏。运种致敏设及归因于各种介质（包括一元胺（如儿茶酪胺和吗I噪胺）、p 物质W及各种细胞因子和前列腺素（例如E型前列腺素））的初级传入神经元的转导过程 的阔值减少和增益增加（见，例如，Mayer等人，Gastroenterol. , 107:271-293(1994))。 IBS的疾病发生学还设及肠道运动功能障碍，运导致腔内内容物和/或气体的异常处理 (见，例如，Kellow等人，Gastroenterol.,92:1885-1893 (1987) ;Levitt等人，Ann. Int. Med. ,124:422-424(1996))。屯、理因素也可能导致IBS症状如果不是由屯、神不安（包括 抑郁症和焦虑症）引发，便与其联合出现（见，例如，Drossman等人，Gastroenterol. Int. ,8:47-90(1995))〇 虽然不存在IBS动物模型，但是对IBS病理生理学认识的进步已经促进对内脏感 觉过敏的临床前晒齿动物模型的开发。结直肠扩张（CRD)的方法可用于激活来自胃肠（GI) 道的伤害性神经途径，运引起腹部肌肉收缩的保护性反射（见，例如，Ness等人，Brain Research, 450:153-169 (1988))。测量运些收缩的一种方法是通过缝合于腹部肌肉上的应 变计（见，例如，Pl〇urde等人，AmericanJournalofPhysiology, 273:G191-196(1997))。 结肠过敏症可W在晒齿动物模型中进行实验诱导：通过向结肠中注入稀释的乙酸 (0. 6 % )，导致结肠感觉传入神经瞬态致敏，导致针对C畑的VMR提高（见，例如，Gau化eau 等人，化uroscienceLetters, 351 (2):59-62(2003);Venkova等人，Toxicologyand AppliedI^armacology，196:215-222(2004))。虽然增强的内脏疼痛感觉很好地表现在IBS 中，但是在更多的近期报告启示通过脊髓水平的内脏-躯体会聚增强IBS中躯体敏感性的 情况下，躯体疼痛中异常的存在具有争议（见，例如，化ang,GastroenterologyClinics ofNorthAmerica,：M(2) : 271-2792005;Zhou等人，Pain, 148 (3) : 454-461 (2010))。胃肠功能由神经高度调节，化及存在多种受体。因此，根据胃肠道症状（如腹痛、 腹泻和便秘）施用抗胆碱能药、止泻药或泻药，W及如果需要，使用抗抑郁剂或抗焦虑剂。 虽然盐酸阿洛司琼，一种径色胺5-HT3受体括抗剂，已知作为用于腹泻型IBS(IBS-D)的治 疗剂，但是该药剂仅被施用给因为观察到严重的胃肠道素乱（尤其是缺血性结肠炎和严重 便秘）而症状严本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括治疗有效量的如下组分的药物组合：a)帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐或前药；以及b)奈妥匹坦或其药学上可接受的盐或前药，在制备用于治疗慢性神经疼痛的药物中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：克劳迪奥·彼得拉，S·坎托雷吉，
申请(专利权)人：赫尔辛医疗股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH