一种羟苯磺酸钙化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种羟苯磺酸钙化合物及其制备方法，属于医药技术领域。一种羟苯磺酸钙化合物，该羟苯磺酸钙化合物其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°处有特征峰，其DSC图在193-196℃有吸热峰。本发明专利技术所述的羟苯磺酸钙化合物具有良好的质量稳定性。休止角测定结果表明，本品同时具有良好的流动性，更适合药品制造和长期储存。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种羟苯磺酸钙化合物及其制备 方法，属于医药

技术介绍
羟苯磺酸钙于上世纪70年代投入临床用于糖尿病视网膜病变的防治，1997年载入 欧洲药典，1998年载入英国药典，国内于2001年6月将该药推向市场。该药主要是降低毛细 血管通透性、抑制血小板聚集反应、降低血液黏稠度。随着药物机制研究的不断深入，发现 该药还能用于肾脏疾病、慢性静脉功能不全、血栓性疾病以及某些心脏疾病等，特别是在糖 尿病肾病中的广泛应用，预示其有着良好的应用前景。但目前发现，现有方法得到的羟苯磺酸钙产品都存在诸如稳定性不高，纯度较低， 吸湿性较强，流动性差，方法所用试剂昂贵，溶剂回收困难等等缺点，并不能很好地满足医 药行业对羟苯磺酸钙的需求。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的是发现并提供一种羟苯磺酸钙化合物；另一方面提供一 种羟苯磺酸钙化合物的制备方法。本专利技术采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征羟苯磺酸钙化 合物。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的。 -种羟苯磺酸钙化合物，该羟苯磺酸钙化合物具有如下式所示的结构：所述羟苯磺酸钙化合物，其X-射线粉末衍射图在反射角2Θ为6.80±0.2°，11.04土 0.2°，13·56±0·2°，15·74±0·2°，17·64±0·2°，20·36±0·2°，22·10±0·2°，24·72±0·2°， 25·38±0·2。，28·80±0·2。，29.10±0.2。处有特征峰。进一步的，所述羟苯磺酸钙化合物的X-射线粉末衍射在反射角2Θ为1〇 · 〇6±0 · 2°， 16·96±0·2。，18·92±0·2。，22·80±0·2。，23.70±0.2。处有特征峰。 更进一步的，所述羟苯磺酸钙化合物的DSC图在193-196°C有吸热峰。 实验结果表明，本专利技术提供的羟苯磺酸钙化合物在稳定性方面具有良好的性能， 无引湿性，流动性好，生物利用度高，纯度高。 本专利技术还提供了羟苯磺酸钙化合物的制备方法。 该羟苯磺酸钙化合物的制备方法，包括如下步骤:将羟苯磺酸钙粗品与氨基甲酸 甲酯-甲基叔丁基醚溶剂体系混合，加热溶解，降至室温后加入水混合，放置析晶，即得。 作为优选，所述羟苯磺酸钙化合物的制备方法，所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚 溶剂体系中，氨基甲酸甲酯和甲基叔丁基醚的体积比为1~3:5;所述氨基甲酸甲酯-甲基叔 丁基醚溶剂用量，以mL/g计为羟苯磺酸钙粗品的5~10倍;所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基 醚溶剂与水的体积比为1:0.1~0.5;所述加热溶解温度为55°C~65°C;所述放置析晶先降 温至0°C~5°C再放置析晶。 作为最优选，所述羟苯磺酸钙化合物的制备方法，所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基 醚溶剂体系中，氨基甲酸甲酯与甲基叔丁基醚的体积比为2: 5;所述氨基甲酸甲酯-甲基叔 丁基醚溶剂用量，以mL/g计为羟苯磺酸钙粗品的7倍;所述氨基甲酸甲酯-甲基叔丁基醚溶 剂与水的体积比为1: 〇. 3;所述加热溶解温度为60°C;所述放置析晶先降温至3°C再放置析 晶。 本专利技术羟苯磺酸钙化合物所用溶剂为中低毒性溶剂，更适合于工业化生产。 本专利技术所述的羟苯磺酸钙化合物在温度40±2°C，相对湿度75% ±5%的条件下进 行稳定性试验，试验结果表明：本专利技术所述的羟苯磺酸钙化合物各有关物质含量没有显著 变化，具有良好的质量稳定性。休止角测定结果表明，本品同时具有良好的流动性，更适合 药品制造和长期储存。 本专利技术所述的羟苯磺酸钙化合物活性优异，具有良好的储存和处理稳定性，可用 于制备成制剂，用于1.微血管病的治疗，如糖尿病性微血管病变----视网膜病及肾小球硬 化症(基-威氏综合症）；微血管损伤一伴有毛细血管脆性和通透性增加，毛细血管病，手足 发绀;2.慢性静脉功能不全(静脉曲张综合征)及其后遗症(栓塞后综合征，腿部溃疡，紫癜 性皮炎等郁积性皮肤病，周围血管郁积性水肿等)的辅助治疗。【附图说明】 图1本专利技术的羟苯磺酸钙化合物X-射线粉末衍射图。图2本专利技术的羟苯磺酸钙化合物DSC图。【具体实施方式】 下面通过【具体实施方式】对本专利技术作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本专利技术，不对本专利技术构成任何限制。 本专利技术采用的材料皆为普通市售品，皆可于市场购得。其中，羟苯磺酸钙粗品可通 过市场购买，也可通过现有技术方法制备。 实施例1本专利技术所述羟苯磺酸钙化合物的制备 在100g轻苯磺酸f丐粗品中加入200ml氨基甲酸甲酯和500ml甲基叔丁基醚，加热至 60°C溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水210mL，搅拌混合均匀，再降温至3°C，静置析晶 3h，过滤，干燥，得到羟苯磺酸钙化合物97.7g，收率97.7 %，HPLC纯度99.82 %。实施例2本专利技术所述羟苯磺酸钙化合物的制备 在100g羟苯磺酸钙粗品中加入83ml氨基甲酸甲酯和417ml甲基叔丁基醚，加热至 55°C溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水50mL，搅拌混合均匀，再降温至0°C，静置析晶 5h，过滤，干燥，得到羟苯磺酸钙化合物95.lg，收率95.1 %，HPLC纯度99.52%。实施例3本专利技术所述羟苯磺酸钙化合物的制备 在100g轻苯磺酸f丐粗品中加入375ml氨基甲酸甲酯和625ml甲基叔丁基醚，加热至 65°C溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水500mL，搅拌混合均匀，再降温至5°C，静置析晶lh，过滤，干燥，得到羟苯磺酸钙化合物98.4g，收率98.4%，HPLC纯度99.43 %。实施例4本发 明所述羟苯磺酸钙化合物的晶型测定取本专利技术实施例1~3制备的羟苯磺酸钙化合物样品进行X-射线粉末衍射检测。 测定条件:Cu/K-alphal，40KV-150mA，2Θ= 0-40度。其中，实施例1制得的羟苯磺酸 钙化合物的检测结果如附图1所示，图中，纵坐标表示衍射强度，单位为计数/秒(CPS)，横坐 标表示衍射角2Θ，单位为度，具体图谱见图1，数据见表1。 本专利技术其他实施例制备的羟苯磺酸钙化合物的检测结果与此相似。 表1X-射线粉末衍射检测具体数据 取本专利技术实施例1~3制备的羟苯磺酸钙化合物样品进行DSC检测，具体图谱见图 2,所述羟苯磺酸钙化合物的DSC图在193-196°C有吸热峰。 本专利技术其他实施例制备的羟苯磺酸钙化合物的检测结果与此相似。 实施例5本专利技术所述羟苯磺酸钙化合物的流动性测定 取本专利技术实施例1~3制备的羟苯磺酸钙化合物样品及市售品，分别采用注入法 (固定漏斗法)测定休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成 一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角， 测定结果见表2。结果显示本专利技术所制备产品流动性良好，优于对比例及市售品。 表2流动性测定结果^实施例6本专利技术所述羟苯磺酸钙化合物的稳定性测试取实施例1~3制备的羟苯磺酸钙化合物样品，在温度40±2°C，相对湿度75% 土 5%的条件下放置，测定在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的有关物质变化情况，结果如 表3所示。表3实施例1-3轻苯磺酸妈化合物的稳定性检测结果 表3数据表明，本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种羟苯磺酸钙化合物，其特征在于，该羟苯磺酸钙化合物具有如下式所示的结构：所述羟苯磺酸钙化合物，其X‑射线粉末衍射图在反射角2θ为6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°处有特征峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马海波，李明海，李志鹏，周如亮，
申请(专利权)人：石家庄市华新药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北;13