二苯基咪唑类抗癌药物的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化学领域，提供4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：1)在-30℃至20℃的温度下，无水条件下，在四氢呋喃和N,N-二异丙基乙胺存在下，使4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑与磷酰化剂反应；和2)使步骤1）获得的反应物与成盐用碱试剂反应。本发明专利技术的制备方法成本低，操作简单，纯度和收率较高，适于工业规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学领域，具体涉及二苯基咪唑类抗癌药物4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸盐的制备方法。
技术介绍
4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠 （Cl 18P)是 一个已知的化合物，具有如下结构： 该化合物在CN201110422678. 5中已公开，该篇文献以其全部内容引入本文作为 参考。CN201110422678. 5报道了 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑 磷酸酯二钠具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯 基）咪唑磷酸酯二钠为康普瑞汀（Combretastatin A4)衍生物，作为肿瘤血管破坏剂，特异 性地作用于肿瘤新生血管，对肿瘤血管的选择性强，对其他组织器官的影响很小，可以避免 传统细胞毒性药物的一些严重不良反应。 关于4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠的制备 方法在CN201110422678. 5中已经公开，不过该方法制备的C118P收率和纯度均较低。 因此，还需要开发新的4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑 磷酸酯盐的制备方法，从而在保证原料及试剂易得，价格较低，方法简单的前提下，又能获 得较高的成品收率和纯度，满足工业规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷 酸酯盐的制备方法。本专利技术的制备方法包括以下步骤： 1)在-30°C至20°C的温度下，无水条件下，在四氢呋喃（THF)和N，N-二异丙基乙 胺（DIEA)存在下，使4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑与磷酰化剂 反应； 2)使步骤1)获得的反应物与成盐用碱试剂反应。 本专利技术的专利技术人发现，在低温、无水条件下，使用四氢呋喃和N，N-二异丙基乙胺 作为反应溶剂和酰化用碱用于制备4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪 唑磷酸酯盐，能够使得反应速度快，反应完全，反应后产物分解少，获得优异的收率和产品 纯度。 优选地，在本专利技术的制备方法中，所述的磷酰化剂为三氯氧磷或三溴氧磷。 优选地，在本专利技术的制备方法中，所述的成盐用碱试剂选自氢氧化钠、甲醇钠、碳 酸氢钠、氨水、甲醇钾、氢氧化钾和叔丁醇钾，更优选地，所述的成盐用碱试剂选自氢氧化钠 和氨水。 优选地，在本专利技术的制备方法中，所述4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲氧 基苯基）咪唑磷酸酯盐包括其碱金属盐、碱土金属盐或氨丁三醇盐。 优选地，根据本专利技术的制备方法，在步骤1)中，反应时间通过经HPLC监测 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5_ (3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑的残留量少于约5% (w/w)来确定。 更优选地，根据本专利技术的制备方法，在步骤1)中，反应时间通过经HPLC监测4- (3, 5-二甲 氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑的残留量少于约l%(w/w)来确定。 优选地，根据本专利技术的制备方法，在步骤1)中，磷酰化剂和4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑的摩尔比为大于1.4:1，例如约5~1.4:1，更优选 地，磷酰化剂和4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑的摩尔比为2~ 1. 4:1，最优选地，磷酰化剂和4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑的 摩尔比为1. 6~1. 4:1。 优选地，根据本专利技术的制备方法，在步骤1)中，四氢呋喃和4_(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑的体积（ml):质量（g)比为约5~1:1，更优选地， 四氢呋喃和4-(3,5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑的体积（ml):质量 (g)比为约3~1:1，最优选地，磷酰化剂和4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基 苯基）咪唑的体积（ml):质量（g)比为约1. 5~1:1。 优选地，根据本专利技术的制备方法，在步骤1)中，N，N-二异丙基乙胺和磷酰化剂的 摩尔比为约3~1:1，更优选地，N，N-二异丙基乙胺和磷酰化剂的摩尔比为约2~1:1，最 优选地，N，N-二异丙基乙胺和磷酰化剂的摩尔比为约1: 1。 优选地，根据本专利技术的制备方法，进一步包括将4_(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟 基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯盐重结晶的步骤。进一步优选地，根据本专利技术的制备方法， 所述重结晶在选自水、四氢呋喃、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈中的一种或多种溶剂中进行。 在一个优选的实施方案中，根据本专利技术的制备方法，所述4-(3,5-二甲氧苯 基）-5- (3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯盐为4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲 氧基苯基）咪唑磷酸酯的钠盐、单氨丁三醇盐、钾盐、镁盐、钙盐或氨盐。优选地，根据本发 明的制备方法，所述4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯盐为 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠盐。 本专利技术的专利技术人发现，在制备4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基） 咪唑磷酸酯盐中，先将C118和三氯氧磷悬浮于四氢呋喃中，然后滴加 N，N-二异丙基乙胺， 反应更完全。在一个优选的实施方案中，本专利技术的制备方法包括以下步骤： a)将4-(3,5_二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑、四氢呋喃、三氯氧 磷加入反应器中，保持温度在约-20°C至KTC之间，优选在-KTC至5°C之间； b)在约-KTC至15°C，优选-5至KTC的温度下，向步骤a)的反应器中加入 N，N-二异丙基乙胺，反应完全后，用水洗涤，过滤，获得滤饼； c)将取出的步骤b)的滤饼转移入纯水中，加入成盐用碱试剂，过滤，得滤液； d)向步骤c)的滤液中加入有机溶剂结晶，然后析晶并干燥。 优选地，根据本专利技术的上述制备方法，三氯氧磷、N，N-二异丙基乙胺和C118的摩 尔比为约1. 4~2:1. 4~2:1。 优选地，根据本专利技术的上述制备方法，在步骤b)中缓慢加入N，N-二异丙基乙 胺，并控制反应温度在约-5 °C至10 °C，反应时间通过经HPLC监测4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5- (3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑的残留量少于约5%，优选小于约1%确定，反应完全 后，通过将反应液倒入碎冰中并同时搅拌进行充分洗涤。 优选地，根据本专利技术的上述制备方法，在步骤d)中缓慢加入成盐用碱试剂并搅 拌，调节PH9-10,然后加入异丙醇/丙酮溶液进行结晶。 优选地，根据本专利技术的上述制备方法，进一步包括将4_(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯盐重结晶的步骤。进一步优选地，根据本发 明的上述制备方法，所述重结晶在选自丙酮、异丙醇、四氢呋喃、水中的一种或多种溶剂中 进行。更优选地，所述重结晶在选自丙酮、异丙醇、异丙醇/丙酮、水/丙酮的溶剂中进行。本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑(3,5‑二甲氧苯基)‑5‑(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)咪唑磷酸酯盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：1)在‑30℃至20℃的温度下，无水条件下，在四氢呋喃和N,N‑二异丙基乙胺存在下，使4‑(3,5‑二甲氧苯基)‑5‑(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)咪唑与磷酰化剂反应；2)使步骤1）获得的反应物与成盐用碱试剂反应。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，刘晓蓉，张雁，张波，张胜淼，谢同，郭啸，冯爱娟，张仓，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32