特异性结合至KIR3DL2的化合物用于治疗外周T细胞淋巴瘤制造技术

本披露涉及用于使用特异性结合KIR3DL2的化合物治疗、预防和诊断外周T细胞淋巴瘤的方法。本披露还涉及在外周T细胞淋巴瘤的检测和治疗中在诊断性和治疗诊断性测定中特异地结合KIR3DL2的抗体的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特异性结合至KIR3DL2的化合物用于治疗外周T细胞淋巴瘤相关申请的交叉引用本申请要求于2013年2月20日提交的美国临时申请号61/766,798以及于2013年6月6日提交的美国临时申请号61/831,809的权益；将其披露通过引用以其全文(包括任何附图)结合在此。序列表的引用本申请是连同电子格式的序列表提交的。序列表被提供为题为“KIR-4PCT_ST25”的文件，创建于2014年2月20日，它是39KB大小。将在电子格式的序列表中的信息通过引用以其全文结合在此。专利
本专利技术涉及使用KIR3DL2-靶向试剂用于诊断和治疗侵袭性淋巴瘤。专利技术背景在西方国家，外周T-细胞非霍奇金淋巴瘤(PTCL)占侵袭性淋巴瘤的15％至20％和所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的7％至10％。它们通常发生在中年至老年患者，并且呈现特征表征为在68％患者中的播散性疾病，其中接近一半(45％)的人具有全身性症状，四分之一(25.8％)的人涉及骨髓(BM)，并且三分之一(37％)的人具有淋巴结外疾病。尽管有积极疗法，但超过一半的患者死于他们的疾病。虽然某些独特病种具有改进的预后(如果治疗的话)，对于许多侵袭性PTCL的预后通过使用第二和第三代化疗方案保持相对不变，并且例如对于PTCL-NOS的5年总存活率(OS)仍然保持在25％和47％之间。因此，在本领域中存在着一种对于患有PTCL的患者的改进益处的需要。专利技术概述本专利技术的诸位专利技术人已经发现KIR3DL2表达于外周T细胞淋巴瘤(PTCL)特别是晚期和/或侵袭性PTCL的表面上。在KIR3DL2-阳性的PTCL中，膜KIR3DL2表达允许使用KIR3DL2-结合抗体进行靶向(例如，如通过免疫组织化进行评估)。KIR3DL2在少数其他组织(仅在小部分健康NK和T细胞上)上表达，这允许KIR3DL2充当一种标记和靶标用于检测和治疗外周T细胞淋巴瘤，特别是侵袭性和/或晚期T细胞淋巴瘤，例如侵袭性和/或晚期结节或结节外外周T细胞淋巴瘤。因此，在一个实施例中，提供了一种用于在个体中治疗或预防外周T细胞淋巴瘤的方法，该方法包括向个体给予治疗活性量的一种结合KIR3DL2多肽的化合物。在一个方面提供了一种结合KIR3DL2多肽的化合物，用于在治疗或预防外周T细胞淋巴瘤中使用。在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有晚期(例如阶段IV或更晚)外周T细胞淋巴瘤的个体的方法，该方法包括向个体给予治疗活性量的一种结合KIR3DL2多肽的化合物。在一个方面，结合KIR3DL2多肽的化合物能够耗竭在其表面表达KIR3DL2的细胞，例如在其表面上表达KIR3DL2的PTCL细胞。在一个方面，该化合物是一种耗竭性抗-KIR3DL2的抗体。在一个实施例中，提供了一种化合物，该化合物结合一种KIR3DL2多肽并且耗竭表达KIR3DL2的肿瘤细胞，用于在个体中治疗或预防PTCL中使用。任选地，该治疗或预防包括将结合KIR3DL2多肽的化合物给予具有PTCL的个体。在此的治疗用途或PTCL治疗或预防方法中任一种的一个实施例中，该个体患有一种邻内脏的结节外PTCL，任选地其中该邻内脏结节外PTCL是一种NK/T-淋巴瘤或肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)。在此的治疗用途或PTCL治疗或预防方法中任一种的一个实施例中，该个体患有一种间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在此的治疗用途或PTCL治疗或预防方法中任一种的一个实施例中，该个体患有PTCL-NOS。在一个实施例中，在个体中治疗或预防PTCL包括：a)确定恶性细胞在该患有PTCL的个体内的KIR3DL2多肽状态，并且b)在确定该个体具有在恶性细胞的表面上显著表达的KIR3DL2多肽时，向该个体给予所述结合KIR3DL2多肽的化合物。另外，提供了在诊断或预后测定中是特别有效的抗体，以检测KIR3DL2在肿瘤细胞上的表达，尤其在免疫组织化学测定中。这些抗体能够在其中现有抗体不能检测到此类KIR3DL2表达的情况下检测膜KIR3DL2，包括具有超过KIR3DL1的特异性。在另一个实施例中提供了一种方法，该方法包括KIR3DL2检测步骤以鉴定患有KIR3DL2+肿瘤的患者；这些患者可以随后用一种KIR3DL2-结合试剂进行治疗。此类方法允许KIR3DL2治疗更精确地针对患者而不依赖于疾病分期。此类方法还帮助允许预防晚期PTCL(例如预防PTCL向晚期阶段(例如IV期)的进展)，因为随着KIR3DL2出现患者可以被治疗。在一个另外的方面中，已经发现患有KIR3DL2-阳性PTCL-NOS的患者可以具有肿瘤，这些肿瘤是CD30-阴性的(肿瘤细胞不在其表面上表达CD30)。因此，提供了治疗CD30-阴性PTCL(例如PTCL-NOS)的方法，该方法包括给予一种化合物，该化合物结合KIR3DL2多肽至患有CD30-阴性PTCL的患者。在治疗具有PTCL的个体的另一个实施例中，这些方法或用途包括给予一种化合物，该化合物结合KIR3DL2多肽至患有PTCL的个体，该个体对用抗-CD30抗体的治疗是有反射的。在其他实施例中，当PTCL是CD30-阳性(例如广泛表达CD30的间变性大细胞淋巴瘤，某些PTCL-NOS)时，一种结合KIR3DL2多肽的化合物可以与抗-CD30抗体(例如一种耗竭性抗-CD30的抗体)组合被给予。在一个实施例中，提供了一种用于在个体中检测外周T细胞淋巴瘤的方法，该方法包括在来自一个个体的一种生物样品中(例如在一种细胞上)检测KIR3DL2核酸或多肽。在一个实施例中，提供了一种用于在个体中检测一种侵袭性和/或晚期(例如IV期或更高期)外周T细胞淋巴瘤的方法，该方法包括在来自一个个体的一种生物样品中(例如在一种细胞上)检测KIR3DL2核酸或多肽。生物样品表达KIR3DL2的确定表明该患者患有外周T细胞淋巴瘤(或晚期/侵袭性PTCL)。在一个实施例中，该方法包括在一种生物样品中确定KIR3DL2核酸或多肽的表达水平并且将该水平与对应于健康个体的参考水平(例如一个值，弱的细胞表面染色，等)进行比较。一种生物样品以与参考水平相比增加的水平表达KIR3DL2核酸或多肽的确定表明该患者患有外周T细胞淋巴瘤。任选地，在一种生物样品中检测KIR3DL2多肽包括检测在恶性淋巴细胞的表面上表达的KIR3DL2多肽。在一个实施例中，提供了一种方法，该方法包括：(a)确定一个个体是否患有一种晚期和/或侵袭性外周T细胞淋巴瘤(例如IV期)；(b)如果该个体患有一种晚期和/或侵袭性外周T细胞淋巴瘤的话，用治疗活性量的一种结合KIR3DL2多肽的化合物治疗该个体。在一个实施例中，提供了一种方法，该方法包括：(a)确定一个个体是否患有外周T细胞淋巴瘤；并且(b)如果该个体患有外周T细胞淋巴瘤，确定个体是否具有表达KIR3DL2多肽的外周T细胞淋巴瘤细胞。该方法可以任选地进一步包括如果该个体具有在其表面表达KIR3DL2的外周T细胞淋巴瘤细胞，则用治疗活性量的一种结合KIR3DL2多肽的化合物治疗该个体。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合KIR3DL2多肽并且耗竭表达KIR3DL2的肿瘤细胞的化合物，用于在一个个体中治疗或预防PTCL。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.20 US 61/766,798;2013.06.06 US 61/831,8091.一种结合KIR3DL2多肽并且耗竭表达KIR3DL2的肿瘤细胞的抗体在制备用于治疗或预防外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的药物中的应用，其中所述PTCL是NK/T-淋巴瘤、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或PTCL-NOS。


2.如权利要求1所述的应用，其中在一个个体中对PTCL的该治疗或预防包括：
a)确定该患有PTCL的个体内的恶性细胞的KIR3DL2多肽状态，并且
b)在确定该个体具有在恶性细胞的表面上显著表达的KIR3DL2多肽时，向该个体给予所述结合KIR3DL2多肽的抗体。


3.如权利要求2所述的应用，其中确定KIR3DL2多肽是否显著地表达于所述恶性细胞的表面上包括从该个体获得一个包括外周T细胞淋巴瘤细胞的生物样品，使所述细胞与一种结合KIR3DL2多肽的抗体接触，并且检测表达KIR3DL2的细胞。


4.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中结合KIR3DL2多肽的该抗体是一种结合人类KIR3DL2多肽但不结合至人类KIR3DL1多肽的抗体。


5.如权利要求4所述的应用，其中结合KIR3DL2多肽的该抗体与抗体12B11竞争结合到人类KIR3DL2多肽，其中抗体12B11是对应地具有SEQIDNO:16和SEQIDNO:17的VH和VL区的抗体。


6.如权利要求1所述的应用，其中该抗体包含人类IgG1或IgG3恒定区。


7.如权利要求6所述的应用,其中该抗体包含Fc-工程化恒定区。


8.如权利要求7所述的应用,其中该抗体包括一种增强与人类Fcγ受体的结合的氨基酸修饰。


9.如权利要求1所述的应用，其中该抗体连接至一种毒性剂。


10.如权利要求9所述的应用，其中该抗体结合人类KIR3DL2但不结合至人类KIR3DL1。


11.如权利要求1所述的应用，其中该抗体结合至人类KIR3DL2的D0或D1结构域。


12.如权利要求1所述的应用，其中该抗体与在残基P179和/或残基S181处含有突变的KIR3DL2多肽的结合相比于与SEQIDNO:1的野生型KIR3DL2多肽的结合有所降低。


13.如权利要求1所述的应用，其中该抗体与在残基I60和/或残基G62处含有突变的KIR3DL2多肽的结合相比于与SEQIDNO:1的野生型KIR3DL2多肽的结合有所降低。


14.如权利要求1所述的应用，其中该抗体与选自以下各项构成的组的抗体竞争结合至人类KIR3DL2：
(a)对应地具有SEQIDNO:5和SEQIDNO:6的VH和VL区的抗体19H12；
(b)对应地具有SEQIDNO:16和SEQIDNO:17的VH和VL区的抗体12B11；或
(c)对应地具有SEQIDNO:33和SEQIDNO:34的VH和VL区的抗体2B12。


15.如权利要求14所述的应用，其中该抗体包括：
(a)分别显示于SEQIDNO:7、...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞西尔·邦纳富，埃莱娜·西卡尔，雷诺·比费，
申请(专利权)人：依奈特制药公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR