本发明专利技术提供索非布韦的晶型A及其制备方法。所述晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图在2theta值为12.4°±0.2°、19.4°±0.2°、27.1°±0.2°、13.5°±0.2°、25.5°±0.2°、16.8°±0.2°处具有特征峰。晶型A在生物介质中溶解度更高，有利于提高药效，减少载药量。并且，晶型A引湿性低，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及索非布韦的晶型A及其制备方法。
技术介绍
索非布韦（Sofosbuvir，商品名Sovaldi)由吉利德（Gilead)公司研发，美国食品 药品管理局（FDA)于2013年12月6日正式批准其用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV)感 染。Sofosbuvir是HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂。其作用靶点是HCV特异性NS5B 聚合酶高度保守的活化位点，核苷类似物在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的三磷酸核 苷，并与HCVRNA复制所用的核苷竞争，从而导致HCV基因组复制终止。多项临床试验都显 示，sofosbuvir能够实现极高比例的持续病毒学应答（临床治愈），是首款用于治疗某些类 型HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。Sofosbuvir结构式如式I所示： 多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定 性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和 安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽 视的重要研究内容之一。 原研公司在专利CN102459299A中公开了索非布韦的5种晶型（分别命名为：形式 1、形式2、形式3、形式4、形式5)和无定形。形式1为非溶剂合物，形式2、3为溶剂合物，形 式4、5晶体类型不确定。其中，形式2和3在分离时易转化为形式1，形式4、5在过滤时易 转化为形式1，均不适合用于工业化生产。 另外，原研公司在专利US8618076B2中公开了索非布韦的另一种无水晶型（形式 6)。专利CN102459299A中的形式1最终会转化成形式6。 基于现有技术的问题，开发索非布韦的新晶型，为后续药物的开发提供新的选择 十分必要。
技术实现思路
本专利技术人在研究过程中，发现索非布韦还存在另外一种无水晶型，不同于上述专 利中公开的晶型。令人惊奇的是，本专利技术的晶型A与US8618076B2中公开的形式6相比，溶 解度得到提高。晶型A引湿性低，具有很强的经济价值，为后续药物开发提供了新的选择。 本专利技术的一个目的是提供一种索非布韦的晶型，命名为晶型A。 本专利技术提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 12.4° ±0.2°、19.4° ±0.2°、27.1° ±0.2°、13.5° ±0.2°、25.5° ±0.2°、 16. 8° ±0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 8.Γ ±0.2°、37·9° ±0.2°、16·2° ±0.2° 处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型Α，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1 所示。 更进一步的，本专利技术提供的晶型Α，其特征在于，加热至123. 5°C附近开始出现吸 热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。 更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征在于，加热至200°C时，具有约0. 98%的 重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。 本专利技术的另一个目的是提供索非布韦晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方 法包括如下步骤： 将索非布韦的粉末溶解于溶剂体系中，得到澄清溶液，取适量高聚物加入该溶液 中，在室温条件下挥发即可得到。 更进一步的，所述溶剂体系可以是乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂，甲基叔丁基醚 与正庚烷的混合溶剂或者甲基异丁基酮。 跟进一步的，所述高聚物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚 乙酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素。 本专利技术的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的索非布韦晶型A和药用辅料 的药物组合物。一般是将治疗有效量的索非布韦晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触 制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。 更进一步的，本专利技术所述的药物组合物中，索非布韦晶型A可用于制备治疗慢性 丙型肝炎病毒（HCV)感染药物制剂中的用途。 本专利技术的有益效果为： 本专利技术提供的晶型A溶解度更高。与专利US8618076B2中形式6相比，本专利技术的 晶型在生物介质中溶解度更1?，有利于提1?药效，减小载药量。 本专利技术提供的晶型A具有较低的引湿性，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的 长期贮存放置。 本专利技术通过以下实验证明其有益效果： L晶型A与专利US8618076B2中形式6溶解度对比研究： 将实施例制备得到的晶型A与专利US8618076B2中的无水晶型形式6分别用 pHL 8的SGF (人工胃液），pH5. 0的FeSSIF (进食状态下人工肠液）和ρΗ6· 5的FaSSIF (空 腹状态下人工肠液）配制成饱和溶液，在1个小时，4个小时后和24个小时后通过高效液相 色谱（HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表1所示。 表1晶型A与专利US8618076B2中形式6溶解度对比研究 通过上述对比结果可以看出，在SGF，FeSSIF和FaSSIF中放置1个小时后，4个小 时后和24个小时后本专利技术的晶型A与专利US8618076B2中形式6相比，溶解度更高。 2.晶型A的引湿性研究： 取实施例制备的晶型A进行动态水分吸附（DVS)测试，其动态水分吸附（DVS)如 图4所示。 结果表明，晶型A在80%相对湿度条件下放置，达到平衡后的增重为0. 30%，属于 略有引湿性。在引湿性研究试验前后，分别采用X射线粉末衍射仪（XRPD)对样品晶型进行 验证，结果表明，晶型A在试验如后晶型未发生改变。 关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定（中国药典2010年版附录XIX J药物 引湿性试验指导原则，实验条件：25°C ±1°C，80%相对湿度）： 潮解：吸收足量水分形成液体 极具引湿性：引湿增重不小于15% 有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种索非布韦的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.4°±0.2°、19.4°±0.2°、27.1°±0.2°、13.5°±0.2°、25.5°±0.2°、16.8°±0.2°处具有特征峰。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，刘凯，张晓宇，刁小娟，陆飞，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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