用于治疗癌症的5-氟-2’-脱氧尿苷的氨基磷酸酯衍生物制造技术

公开了5‑氟‑2’‑脱氧尿苷的氨基磷酸酯衍生物，其用于治疗癌症，尤其是用于治疗其中患者显示抗性的癌症，例如，在具有核苷转运蛋白水平降低的细胞和/或具有核苷激酶缺乏的细胞和/或具有支原体感染的细胞和/或具有胸苷酸合成酶水平升高的细胞的患者中。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的5-氟-2’-脱氧尿苷的氨基磷酸酯衍生物本申请是申请日为2012年2月29日、申请号为201280010761.4且专利技术名称为“用于治疗癌症的5-氟-2’-脱氧尿苷的氨基磷酸酯衍生物”的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及可用于治疗癌症的化学化合物。在1957年，发现了5-氟尿嘧啶(5FU)的抗肿瘤活性。自它被首次合成以来超过五十年，5FU仍然被广泛地用于治疗实体瘤，包括乳腺癌，胃肠系统癌，头部癌症，颈部癌症和卵巢癌，并且尤其是结直肠癌，如由FDA在1962年所批准的。氟嘧啶5-氟尿嘧啶(5FU)和5-氟-2’-脱氧尿苷(5-FdUrd)结合叶酸被用作用于各种各样的癌症如胃癌、结肠癌和乳腺癌的标准治疗。此外，5FU与甲酰四氢叶酸(LV)的结合被认为是用于结肠癌的标准化学疗法。药物5FU通常通过静脉内推注或连续输注施用。5FU的抗肿瘤活性与其类似物5-FdUrd的抗肿瘤活性相当，5-FdUrd部分地充当5FU的前药。5-FdUrd被FDA在1970年批准，并且已经被广泛地用于卵巢癌、乳腺癌和胃肠道癌症的临床治疗。此外，由于广泛的肝提取，所以5-FdUrd是用于肝转移的肝动脉化疗的有用药物，由此与5FU相比，它通过肝更有效地代谢。然而存在的问题在于，药剂5FU和5-FdUrd两者的活性可受到肿瘤细胞中抗性的形成损害。还发现利用5FU的癌症治疗引起神经中毒和心脏中毒的副作用。毒性也来源于5FU对肿瘤缺少选择性。本专利技术的一个目的是提供衍生自5-氟-2’-脱氧尿苷的化合物，与5-氟尿嘧啶或5-氟-2’-脱氧尿苷本身相比，所述化合物在其对癌症的治疗中显示增强的活性和/或降低的毒性。本专利技术的另一个目的是提供衍生自5-氟-2’-脱氧尿苷的化合物，所述化合物在肿瘤细胞中显示低水平的抗性，尤其是比5FU或5-FdUrd所显示的更低的肿瘤细胞中的抗性。根据本专利技术，提供式(I)的化合物：其中Ar是稠合二环芳基部分或单环芳基部分，其芳基部分中的任一个是碳环的或杂环的并且任选被取代；R3是烷基，其任选被取代；R4是H或烷酰基(alkoyl)；并且R1和R2独立地选自由H和烷基组成的组，或R1和R2一起形成亚烷基链从而与它们连接的C原子一起提供环系统，或R1和R2中的一个包含连接到N的亚烷基链，不存在与N连接的H原子，并且R1和R2中的一个包含H或烷基，所述烷基部分或亚烷基链中的任一个可以被取代；或式I的药用衍生物或代谢物，其中所述化合物不是具有以下组合的化合物：Ar为未取代的苯基，R3为CH3，R4为H，R1和R2中的一个为H并且R1和R2中的一个为CH3。已经发现，本专利技术的化合物显示这样的活性，所述活性使得它们可以用于预防或治疗人类的癌症。尤其是，本专利技术的化合物表现出有益性质，所述性质指示它们治疗患者的癌症的能力，同时显示在肿瘤细胞中降低的抗性。特别地，本专利技术的化合物可以显示与5-氟尿嘧啶相当或更好的细胞活性，但具有与5-氟尿嘧啶和5-氟-2’-脱氧尿苷中的任一个相当或更低的抗性。在本申请中“抗性”是指对治疗的低或减少的反应。抗性可以是先天的或获得的。先天抗性是相对于其他样本或患者下降的反应性。获得的抗性是在给定患者中随着时间过程下降的有效性，无论是否是联合包含向患者施用药物方案以治疗癌症，例如包含5FU和/或5-FdUrd的药物方案的疗法获得的。先天抗性和获得抗性各自可以对应于转运蛋白，包括核苷转运蛋白，或必要合成代谢酶的减量调节或低活性，或分解代谢酶的增量调节。尽管申请人不希望受限于任何理论，但如以下进一步讨论的，假定肿瘤细胞中对5FU和/或5-FdUrd的活性的抗性的原因可以是：a)活化激酶如胸苷激酶(TK)(从5-FdUrd到5-FdUMP的初始磷酸化步骤所需的关键酶)的缺失；b)胸苷酸合成酶(TS)的超量产生；和/或c)到目标细胞中的转运不足。现已令人惊奇地发现本专利技术的化合物可以在核苷转运蛋白水平降低的细胞和/或核苷激酶缺乏的细胞和/或支原体感染的细胞中显示显著的抑制细胞活性。本专利技术的化合物在核苷激酶缺乏的细胞中保持显著抑制细胞活性的有益性质可以在缺少核苷激酶或具有减少的核苷激酶水平并且因此不能有效激活5-FdUrd的细胞环境中提供体内临床优势。支原体感染的细胞极大地降低核苷如5-FdUrd的活性，据信是由于胸苷酸合成酶(TS)的超量产生。因此假定，当前提出的本专利技术化合物在支原体感染的细胞中的用途源自本专利技术化合物额外地充当TS抑制剂并由此允许本专利技术化合物在支原体感染的细胞中保持其抑制细胞活性的有益性质。包含本专利技术化合物的前药，由于其亲脂(lipophylic)性质而可以以至少部分地不依赖于核苷转运载体的方式被目标细胞摄取，并且因此，可以避免由于目标细胞膜中降低的核苷或核碱基转运载体水平所致的潜在抗性机制。此外，包含本专利技术化合物的前药令人惊奇地对通常在肿瘤中被增量调节的分解代谢酶胸苷磷酸化酶(TP)的作用不敏感，并且因此，与5-FdUrd相比，该前药将更不依赖此分解代谢酶的存在。已经观察到细胞的支原体感染可以极大地减少核苷(包括5-FdUrd)的活性。施用TP抑制剂恢复5-FdUrd在支原体感染的细胞培养物中的抑制细胞活性，提供了TP在5-FdUrd的最终抑制细胞活性中的劣化作用的证据。这在作为支原体感染的患者中可能是一个限制。与5-FdUrd不同，本专利技术的5-FdUrd前药在这些支原体感染的细胞中可以保持高活性。本专利技术的化合物因此具有克服5-FU和5-FdUrd的许多限制的潜力。5-氟尿嘧啶(5FU)是抗癌药物的最初实例中的一个。5-FU的设计是基于可获得的生物化学信息：氟原子和氢原子具有相似的大小，然而碳-氟键比碳-氢碱强得多。胸苷酸合成酶通过用获自亚甲基四氢叶酸的甲基取代脱氧尿苷单磷酸酯的5-氢以生成胸苷酸而起作用。5FU通过三种不同路径发挥其细胞毒性作用。核碱基5FU和脱氧核糖核苷5-FdUrd通过被促进的核苷转运系统进入细胞。这些试剂的作用机制之一是抑制酶胸苷酸合成酶(TS)。核碱基5FU通过胸苷磷酸化酶转化为脱氧核苷5-氟-2’-脱氧尿苷(5-FdUrd)。随后该脱氧核苷5-FdURd通过胸苷激酶的磷酸化导致有细胞毒性的核苷酸5-氟-2’-脱氧尿苷-5’-单磷酸酯(5-FdUMP)的形成。在被还原的叶酸5，10-亚甲基-四氢叶酸(mTHF)存在下，核苷酸(5-FdUMP)抑制胸苷酸合成酶(TS)，因为该酶不能去除5-氟原子。因此，5FU和FDUR的首先和最重要作用机制是抑制酶胸苷酸合成酶(TS)。胸苷酸合成酶(TS)具有两个底物(dUMP和mTHF)，这两者结合在催化位点而使dTMP的合成成为可能。5-FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)形成共价三元复合物，抑制此酶活性并且导致DNA合成所必需的三磷酸脱氧胸苷的耗尽。备选地，(5-FdUMP)在5FU通过OPRT转化为5-FUMP，转化为二磷酸氟尿苷(FUDP)，通过核糖核苷酸还原酶(RR)转化为二磷酸氟脱氧尿苷(5-FdUDP)并且最终转化为5’-FdUMP后合成。已经观察到，在对5FU或5-FdUrd的药物暴露之后，细胞对这些化疗剂形成抗性。胸苷酸合成酶(TS)的过表达降低TS抑制药物的疗效，导致产生抗性。观察到，一些个体对以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：其中Ar是稠合二环芳基部分或单环芳基部分，所述芳基部分中的任一个是碳环的或杂环的并且任选被取代；R3是烷基，其任选被取代；R4是H或烷酰基；R1和R2独立地选自由H和烷基组成的组，或R1和R2一起形成亚烷基链从而与它们连接的C原子一起提供环系统，或R1和R2中的一个包含连接到N的亚烷基链，不存在与N连接的H原子并且R1和R2中的一个包含H或烷基，所述烷基部分或亚烷基链中的任一个可以被取代；或式I的药用衍生物或代谢物，其中所述化合物不是具有以下组合的化合物：Ar为未取代的苯基，R3为CH3，R4为H，R1和R2中的一个为H并且R1和R2中的一个为CH3。

【技术特征摘要】
2011.03.01 GB 1103582.1;2011.04.01 GB 1105660.31.一种式(I)的化合物：I其中Ar是萘基；R3是C1-10烷基、环丁基、环丙基甲基、环戊基或苄基；R4是H；R1和R2独立地选自由H和C1-6烷基组成的组；或式I的药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是1-萘基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：苄基以及包含C1至C10烷基的组中的成员。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R3是正戊基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2对应于连接到天然存在的α氨基酸中的αC原子的部分。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述天然存在的α氨基酸是L-丙氨酸。8.根据权利要求7所述的化合物，其中Ar是1-萘基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是1-萘基，R3是正戊基，R1和R2中的一个是H，R1和R2中的一个是甲基并且R1和R2连接的C原子具有L-手性。10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：5-氟-2’脱氧尿苷-5’-O-[1-萘基(乙氧基-L-丙氨酰)]磷酸酯(CPF386)5-氟-2’脱氧尿苷-5’-O-[1-萘基(异丙氧基-L-丙氨酰)]磷酸酯(CPF387)5-氟-2’脱氧尿苷-5’-O-[1-萘基(环己氧基-L-丙氨酰)]磷酸酯(CPF509)5-氟-2’脱氧尿苷-5’-O-[1-萘基(苄氧基-α,α-二甲基甘氨酸)]磷酸酯(CPF395)5-氟-2’脱氧尿苷-5’-O-[1-萘基(乙氧基-α,α-二甲基甘氨酸)]磷酸酯(CPF396)5-氟-2’-脱氧尿苷-5’-O-[1-萘基(3,3-二甲基-1-丁氧基-L-丙氨酰)]磷酸酯(CPF585)5-氟-2’-脱氧尿苷-5’-O-[1-萘基-(环丁氧基-L-丙氨酰)]磷酸酯(CPF578)5-氟-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗·麦圭根，扬·巴尔扎里尼，玛格达莱娜·斯卢萨尔塞克，布隆考·根齐，保拉·穆尔齐安妮，
申请(专利权)人：努卡那生物医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB