用于施用奥昔布宁的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及治疗肺病的方法和组合物，包括将与一种或多种药学有效的试剂组合的治疗有效量的奥昔布宁直接递送到患者的肺。奥昔布宁可选自但不限于昔萘酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、树脂酸盐(resonate)、月桂酸盐和其它盐。药学有效的试剂包括支气管扩张药、抗炎药、皮质类固醇、皮质类固醇逆转剂或肺泡生长剂或选自蛋白水解酶或蛋白酶抑制剂的其它试剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于施用奥昔布宁的方法和组合物 本专利技术概括而言涉及施用奥昔布宁的新方法、奥昔布宁的新形式和设计用于经肺 途径递送的含有奥昔布宁的新剂型。更具体而言，本专利技术包括与一种或多种药学有效的试 剂组合的奥昔布宁的新形式。本专利技术将尤其在以下方面描述：肺递送奥昔布宁用于治疗呼 吸系统疾病诸如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD)，尽管也考虑其它用途诸如预防性、治疗性 或改善性处理失禁和肠运动过度（intestinalhypermotility)即肠易激综合征。 奥昔布宁为化学式4-二乙基氨基丁 -2- 丁炔基苯基环己基-羟乙酸酯的外消旋 化合物： 奥昔布宁为传统上已经用于治疗尿失禁、欲望性失禁、尿频和失禁的膀胱过度活 动症（下文单独称为和总称为"急迫性尿失禁"）的抗胆碱能药物。奥昔布宁通过减少膀 胱的肌肉痉挛起作用。它竞争地对抗Ml、M2、和M3亚型的毒蕈碱乙酰胆碱受体。它作为 钙拮抗剂和局部麻醉剂还对膀胱平滑肌具有较弱的直接解痉作用，但在远远高于临床使用 的浓度下。它可以普通的制剂形式和以氯化物盐的形式、和以商品名DITROPAN?和 DITROPANXL?的形式、和以透皮产品的形式、以在商品名OXYTROL?下的贴 剂形式或以在商品名GELNIQUE?下的凝胶形式经口利用。 奥昔布宁现在以片剂或多片剂和糖浆剂的形式以口服制剂给药、或以贴剂或局部 凝胶剂的形式透皮给药用于治疗急迫性尿失禁。然而，治疗活性量的奥昔布宁的经口递送 有许多缺点： (1)以口服制剂给药的奥昔布宁在变化的代谢和不期望高的剂量率情况下以不期 望的慢和不均匀的速率自肠道吸收，其中变化的代谢导致血药水平不期望的变化，不期望 高的剂量率获得治疗反应导致不期望的副作用； (2)以口服制剂给药的奥昔布宁在期望短的时间内不产生期望高的血药水平； (3)以口服制剂给药的奥昔布宁可导致大量不到达靶组织，因为其通过代谢或排 泄正在被消耗； (4)以口服制剂形式给药的奥昔布宁由于存在尿潴留的危险因而对患胃肠阻塞机 能障碍的患者是禁忌的；和 (5)以口服制剂给药的奥昔布宁需要慢性用药伴有显著的和严重的副作用，包括 口干燥（口腔干燥）、便秘、瞳孔扩大、视力模糊、嗜睡、恶心、心悸、心动过速和头晕。 (6)以口服制剂给药的奥昔布宁经受首过代谢，导致代谢物N-去乙基奥昔布宁 (DEO)的形成，这是导致前述大多数副作用的原因。 结果，许多患者中断了经口抗胆碱能治疗。这些不良反应与奥昔布宁的初级代谢 产物DEO的相对高水平相关，其以约4 (奥昔布宁ER)至10 (奥昔布宁IR)倍的母体化合物 的浓度循环。已经证明DEO比奥昔布宁在唾液腺中的受体具有较高的亲和性和结合持续时 间。换而言之，已经证明代谢物DEO比母体化合物奥昔布宁具有较高的副作用与效力比。已 有报道在经口和透皮治疗中的DEO水平分别为约10-40ng/mL和3ng/mL。为了完全消除该 药的副作用，降低系统循环中的DEO水平至低于现在治疗中发现的水平（即低于3ng/mL) 将是有利的。 而且，现在奥昔布宁的经口给药还有其它缺点，包括： (7)以口服制剂形式给药的奥昔布宁以片剂或多片剂的形式给药，其可能缺少期 望的给药方便，因为一些人可能不喜欢吞咽片剂，或者可能有吞咽片剂的困难，或者不能吞 咽片剂，或者可能需要液体帮助吞咽片剂；和 (8)含有奥昔布宁的片剂还含有几种非活性成分，包括大量的乳糖、玉米淀粉、硅 酸镁、硬脂酸镁、和滑石粉，这些可能被认为是不期望的，因为一些人可能不喜欢这些非活 性成分中的一种或多种包括奥昔布宁片剂或者对其过敏。 奥昔布宁的透皮递送具有前述的许多缺点。另外，一些患者遭受来自透皮贴剂的 皮肤刺激，有困难保持和忍耐贴剂与皮肤的接触，或者不喜欢透皮贴剂的美学。 支气管收缩，肺病如慢性阻塞性肺病和哮喘的标志，包括由于肌收缩的肺内气道 变窄（支气管和细支气管）。通常肌收缩是平滑肌细胞膜上毒蕈碱受体激活的结果。这导 致空气流动进出肺的限制和导致呼吸短促和整体呼吸困难。 肺病包括但不限于，急性支气管炎，急性呼吸窘迫综合征（ARDS)，石棉肺，哮喘，肺 不张，aspergilliosis，支气管扩张，细支气管炎，支气管肺发育异常，棉尘肺，慢性支气管 炎，球孢子菌病，慢性阻塞性肺病（C0PD)，囊性纤维化，肺气肿，嗜酸细胞性肺炎，汉坦病毒 肺综合征，组织胞浆菌病，人变性肺病毒，过敏性肺炎，流感，肺癌，淋巴管瘤病，间皮瘤，坏 死性肺炎，非结核分支杆菌（nontuberculosisMycobacterium)，百日咳，胸腔积液，尘肺 病，肺炎，原发性纤毛运动障碍，原发性肺动脉高压，肺动脉高压，肺纤维化，肺血管病，呼吸 道合胞病毒，结节病，严重急性呼吸系统综合征，矽肺，睡眠呼吸暂停，婴儿猝死综合征，和 结核病。最常见的肺病通常包括哮喘、支气管炎、C0PD、肺气肿、和肺炎。 所有肺病中，最普遍的似乎是C0PD。根据世界卫生组织在2004年估计，64百万人 有C0PD且3百万人死于COPD。WHO预测到2030年CCPD将成为全世界第三主要死因。默克 手册（2011)提供了在美国1千2百万人有CCPD并描述了作为第4主要死因的C0PD，与在 1980年52, 193人死亡相比较，导致在2003年122, 000人死亡。自1980至2000年，C0PD 死亡率增加64% (自40. 7至66. 9/100, 000)。发病率、发生率、和死亡率随年龄增加，且虽 然发病率在男子中较高的，总死亡率在两种性别中相似。发生率和死亡率通常在高加索人、 蓝领工人、受过较少年正规教育的人中较高，很可能因为这些群体有较高的吸烟流行率。因 在发展中国家吸烟增多、由于感染性疾病的死亡率降低、和生物质燃料的广泛使用，CCPD在 全世界越来越多。 现在C0PD的治疗剂主要包括经吸入给药的支气管扩张剂，包括吸入型长效的 02_激动剂（LABA)或长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA)。尽管奥昔布宁是一种LAMA，但迄今为止 还没有开发出用奥昔布宁治疗coro的有效的药物形式、或给药方法。已知许多呼吸道的疾 病对通过直接施用治疗剂的治疗有反应。由于这些试剂最容易以干粉形式获得，因此它们 的施用最方便通过经鼻或口吸入粉末物质来完成。这种粉末形式可导致药物的更好利用， 因为药物精确地沉积在期望的位点和它可能需要作用的地方；因此，该药物极微小的剂量 通常与通过其它方式给药的较大剂量一样有效，结果是不期望的副作用的发生率和药物成 本显著降低。另外，干粉形式的药物可以用于治疗除呼吸系统或肺系统之外的疾病。当药 物在肺的很大表面积上沉积时，它可能非常迅速吸收到血流中去；因此，这种施用方法可代 替通过注射、片剂、或其它常规方式的给药。 尽管考虑过一些形式的盐酸奥昔布宁组合物以干粉形式给药，但还没有这种形式 成功地付诸实施。仍然需要临床有效的和具有适宜生理化学性质的奥昔布宁治疗组合物。 因此，需要改善的奥昔布宁的递送，与经口剂型或透皮剂型相比较，其能提供增加 的生物利用度、最小化的血药水平变化、并获得较快速的活性起效，而同时与现在的施用奥 昔布宁的经口和透皮递送方法相比提供相对的给药方便和降低的副作用。 本专利技术的前述目的和其它目的通过提供将奥昔布宁经肺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肺病的方法，包括将与一种或多种药学有效的试剂组合的治疗有效量的奥昔布宁直接递送到患者的肺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·库克，D·A·拜伦，S·弗莱明，
申请(专利权)人：微剂量治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US