含巴西蜡的沃尼妙林注射液制造技术

本发明专利技术是一种外观为乳胶状的含巴西蜡的沃尼妙林注射液，在每升注射液中包含盐酸沃尼妙林150-180g、巴西蜡2.5-11g、体积比为4.5比3比3.3比1的三乙酸甘油酯/苯甲酸苄酯/1，2-丙二醇/乙醇加至1升。在每升注射液中还包含单油酸甘油酯100-150ml。在制备以上所述的每升注射液时，还可加入2水柠檬酸钠(C6H5Na3O7·2H2O)13.0-31.2g，或加入10水碳酸钠(Na2CO3·10H2O)19.0-31.9g。加入的柠檬酸钠或碳酸钠会与盐酸沃尼妙林发生反应，由此所制备的每升注射液中包含沃尼妙林碱和沃尼妙林酸式盐(盐酸盐或柠檬酸盐)150-180g，巴西蜡2.5-11g，单油酸甘油酯100-150ml，体积比为4.5比3比3.3比1的三乙酸甘油酯/苯甲酸苄酯/1，2-丙二醇/乙醇加至1升。

【技术实现步骤摘要】
含巴西蜡的沃尼妙林注射液
本专利技术属于兽药制剂制备技术，涉及用巴西蜡(又称巴西棕榈蜡)或巴西蜡和单油酸甘油酯为缓释介质，制备含盐酸沃尼妙林或含沃尼妙林酸式盐和沃尼妙林碱的兽用长效注射液。
技术介绍
盐酸沃尼妙林是沃尼妙林碱的盐酸盐，是动物专用的半合成抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用低、不易产生耐药性、残留低等特点，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌的感染。现阶段已市售的含盐酸沃尼妙林的制剂仅有经过包被(埋)的口服固体制剂，还没有盐酸沃尼妙林注射剂和沃尼妙林碱及其制剂上市。有关含沃尼妙林碱或含盐酸沃尼妙林的注射剂，专利公开的有溶液型油质注射液(CN102119919B、CN1409631A)，有乳剂和纳米乳剂(CN101756899A、CN101947203A)，有脂质体新剂型(CN101744799B)，有以泊洛沙姆407为载体制备的油悬剂(201410005517.X)，还有以聚乙二醇为载体制备的油悬剂，以及以乙酸异丁酸蔗糖酯为介质制备的油悬剂。本专利技术制剂的制备技术不同与已公开的技术。本专利技术是以巴西蜡或巴西蜡和单油酸甘油酯作为缓解材料，来制备含沃尼妙林的长效注射剂。
技术实现思路
本专利技术制剂外观为乳胶状，在每升制剂中包含以下组分：a.盐酸沃尼妙林150-180g，b.巴西蜡2.5-11g，c.体积比为4.5比3比3.3比1的三乙酸甘油酯/苯甲酸苄酯/1，2-丙二醇/乙醇加至1升。在所述的每升注射液中还包含单油酸甘油酯100-150ml。在制备以上所述的每升制剂时，还可加入2水柠檬酸钠(C6H5Na3O7·2H2O)13.0-31.2g，或加入10水碳酸钠(Na2CO3·10H2O)19.0-31.9g。加入的柠檬酸钠或碳酸钠会与盐酸沃尼妙林反应，使沃尼妙林的盐酸盐转化为沃尼妙林碱或转化为柠檬酸盐，由此所制备的制剂，其活性成份为盐酸沃尼妙林和沃尼妙林碱或沃尼妙林柠檬酸盐与沃尼妙林碱的组合物，所制备的每升制剂包含沃尼妙林碱和沃尼妙林酸式盐(盐酸盐或柠檬酸盐)150-180g，巴西蜡2.5-11g，单油酸甘油酯100-150ml，体积比为4.5比3比3.3比1的三乙酸甘油酯/苯甲酸苄酯/1，2-丙二醇/乙醇加至1升。在以上所述的每升制剂中还包含0.1-0.3g抗氧剂，选择的抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或叔丁基对苯二酚(TBHQ)中的一种或一种以上任何比例的混合物。本专利技术制剂的制备可采用多种不同的操作过程来完成，选择的制备过程如下：制备方法a：取巴西蜡粉与三乙酸甘油酯和苯甲醇苄酯混合，在90-95℃溶解后，在搅拌下降至室温；取盐酸沃尼妙林用1，2-丙二醇和乙醇溶解；将含巴西蜡的液体与含盐酸沃尼妙林的液体混合，加或不加入单油酸甘油酯，加或不加入抗氧剂，过高剪切均质机，即得本制剂。制备方法b：取巴西蜡粉与三乙酸甘油酯和苯甲醇苄酯混合，于90-95℃溶解后，在搅拌条件下降至室温，得含巴西蜡的液体；取盐酸沃尼妙林，用1，2-丙二醇和乙醇溶解，之后加入2水柠檬酸钠细粉或10水碳酸钠细粉，研磨60-90分钟后，加入含巴西蜡的液体和单油酸甘油酯，加入或不加入抗氧剂，用高速剪切式均质机处理10-20分钟，即得含沃尼妙林碱和沃尼妙林酸式盐(盐酸盐或柠檬酸盐)的注射剂。制备方法b的制备特点：通过改变碳酸钠或柠檬酸钠的加入量可以调整制剂中沃尼妙林碱与盐酸沃尼妙林，或沃尼妙林碱与沃尼妙林柠檬酸盐的含量比例。在制备过程中，10水碳酸钠的加入量应以使1/2-2/3量的盐酸沃尼妙林转化为沃尼妙林碱为适宜；2水柠檬酸钠的加入量应以使1/3量的盐酸沃尼妙林转化为柠檬酸盐，2/3量的盐酸沃尼妙林转化为沃尼妙林碱为适宜。制剂中沃尼妙林碱与沃尼妙林酸式盐(盐酸盐或柠檬酸盐)的含量比例和临床使用时的给药剂量对药效的持续时间长短和速释效果有明显的影响。提高制剂中沃尼妙林碱与沃尼妙林酸式盐的含量比值和提高给药剂量，可延长有效血药浓度的维持时间，这与沃尼妙林碱水溶性差油溶性好，因此，从注射部位扩展速度缓慢有密切关系。对于以治疗作用为主的抗菌药物而言，为了有利于重症感染动物的治疗，在考虑制剂的长效作用同时，更不可忽视制剂的速释作用，因此，在确定沃尼妙林碱与沃尼妙林酸式盐在制剂中的含量比例时，应以保证制剂速效作用为前提。本专利技术优选的制剂其活性成份包含沃尼妙林碱和沃尼妙林酸式盐两组分，从而使制剂既有速释效果还有长效作用。制剂中乙醇或1，2-丙二醇的含量越多，药物从注射部位扩展速度越快；在制剂中加入巴西蜡，即有稳定性作用，还具有减缓沃尼妙林(包括其盐的形式或碱的形式)扩展速度的作用；当巴西蜡与单油酸甘油酯组合使用时，制剂的缓释作用明显加强(见实施例5)。因此，通过调整制剂中沃尼妙林碱与沃尼妙林酸式盐的含量比例，或调整制剂中乙醇和1，2-丙二醇的含量，或调整巴西蜡的含量，或调整巴西蜡和单油酸甘油酯的含量，都可有效的改变制剂的速释效果和长效作用。以上这些都是本专利技术制剂在制备技术方面的特点。具体实施方式实施例1、制备含巴西蜡的盐酸沃尼妙林注射液取盐酸沃尼妙林15g，用1，2-丙二醇20ml和乙醇6ml，在室温条件下搅拌溶解，得粘稠的盐酸沃尼妙林溶液；取巴西蜡粉0.66g与三乙酸甘油酯27ml和苯甲酸苄酯18ml混合，在90-95℃溶解，在搅拌下使料温降至室温，得含巴西蜡的液体；将含巴西蜡的液体与盐酸沃尼妙林溶液混合，并加入0.02gTBHQ，用高剪切均质机处理10-20分钟，得含巴西蜡的盐酸沃尼妙林注射液。实施例2、制备含巴西蜡和单油酸甘油酯的盐酸沃尼妙林注射液取15g盐酸沃尼妙林，用1，2-丙二醇20ml和乙醇6ml，在室温条件下搅拌溶解，得粘稠的盐酸沃尼妙林溶液；取0.66g巴西蜡粉与27ml三乙酸甘油酯和18ml苯甲酸苄酯混合，在90-95℃溶解，在搅拌下使料温降至室温，得含巴西蜡的液体；将含巴西蜡的液体与盐酸沃尼妙林溶液混合，并加入0.02gTBHQ和10ml单油酸甘油酯，用高剪切均质机处理10-20分钟，得含巴西蜡和单油酸甘油酯的盐酸沃尼妙林注射液。实施例3、制备含沃尼妙林柠檬酸盐和沃尼妙林碱的注射液取15g盐酸沃尼妙林，用1，2-丙二醇20ml和乙醇6ml，在室温条件下搅拌溶解，得粘稠的盐酸沃尼妙林溶液；取0.66g巴西蜡粉与27ml三乙酸甘油酯和18ml苯甲酸苄酯混合，在90-95℃溶解，在搅拌下使料温降至室温，得含巴西蜡的液体；将粘稠的盐酸沃尼妙林溶液与2水柠檬酸钠2.56g混合，研磨70-90分钟后，加入含巴西蜡的液体和10ml单油酸甘油酯、0.02gTBHQ，用高剪切均质机处理10-20分钟，得含沃尼妙林柠檬酸盐和沃尼妙林碱的注射液。分析结果显示，加入的柠檬酸钠与盐酸沃尼妙林反应，形成氯化钠、沃尼妙林的柠檬酸盐和沃尼妙林碱。由于沃尼妙林碱与柠檬酸是以等摩尔量成盐，因此，反应生成的沃尼妙林碱约1/3量转化为柠檬酸盐，2/3量仍以游离碱形式存在。实施例4、制备含盐酸沃尼妙林和沃尼妙林碱的注射液取15g盐酸沃尼妙林，用1，2-丙二醇20ml和乙醇6ml，在室温条件下搅拌溶解，得粘稠的盐酸沃尼妙林溶液；取0.66g巴西蜡粉与27ml三乙酸甘油酯和18ml苯甲酸苄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含沃尼妙林的注射液，其特征在于在每升注射液中包含以下各组分：a.盐酸沃尼妙林  150‑180gb.巴西蜡        2‑11gc.体积比为4.5∶3∶3.3∶1的三乙酸甘油酯/苯甲酸苄酯/1，2‑丙二醇/乙醇加至1升。

【技术特征摘要】
1.一种含沃尼妙林的注射液，其特征在于在每升注射液中包含以下各组分：a.盐酸沃尼妙林150-180gb.巴西蜡2-11gc.体积比为4.5∶3∶3.3∶1的三乙酸甘油酯/苯甲酸苄酯/1，2-丙二醇/乙醇加至1升；在所述的每升注射液中包含60-150ml单油酸甘油酯；还可加入2水柠檬酸钠(C6H5Na3O7·2H2O)13.0-31.2g，或加入10水碳酸钠(Na2CO3·10H2O)19.0-31.9g，加入的柠檬酸钠或碳酸钠会与盐酸沃尼妙林反应，使沃尼妙林的盐酸盐转化为沃尼妙林碱或转化为柠檬酸盐；在所述的每升注射液中包含0.1-0.3g抗氧剂，抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或叔丁基对苯二酚中的一种或一种以上任何比例的混合物。2.按权利要求1所述的注射液，其特征在于在所述的每升注射液中包含以下各组分：a.盐酸沃尼妙林180gb.巴西蜡6.6-7.26gc.叔丁基对苯二酚0.2gd.体积比为4.5∶3∶3.3∶1的三乙酸甘油酯/苯甲酸苄酯/1，2-丙二醇/乙醇加至1升。3.按权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉万，戴晓曦，李蕾，任雅楠，李莹，翁志飞，沈力，
申请(专利权)人：王玉万，
类型：发明
国别省市：北京;11