发明专利技术涉及一种兽用沃尼妙林的制备方法，包括如下步骤：⑴原料截短侧耳素与对甲苯磺酰氯在溶剂A中和碱性条件下反应，制得截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯，加入二甲基半胱氨盐酸盐，在相转移催化剂存在和碱性条件下反应制得硫醚；⑵原料D-缬氨酸、乙酰乙酸酯和碱在溶剂B中反应，得到D-缬氨酸邓盐；⑶D-缬氨酸邓盐与氯甲酸酯在溶剂C中和三级碱催化作用下反应合成混酸酐；加入硫醚进行反应制得保护沃尼妙林；⑷粗盐酸沃尼妙林水溶液经过提纯后得到精制的沃尼妙林甲基叔丁基醚溶液；加入浓盐酸成盐，通过蒸馏脱除溶剂，得到盐酸沃尼妙林成品。本发明专利技术简化了制备过程，降低了沃尼妙林的生产成本和操作人员的劳动强度，提高了产品收率和生产安全性，减少了污染。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药
，涉及一种双萜类兽用抗生素的制备方法，特别是涉及。
技术介绍
沃尼妙林(Valnemulin)属动物专用的第二代截短侧耳素类，1984年首先由Sandoz公司利用截短侧耳素为原料合成而来，其抗菌谱较广，对多种细菌、链球菌以及支原体，如关节炎霉形体、金黄色葡萄球菌、放线杆菌等均有良好的抗菌活性，且效果优于泰妙菌素。1999年，欧共体批准该药用于预防和治疗由猪痢疾短螺旋体(Brachyspirahyodysenteriae)感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。目前该药已在全球被广泛使用，并被养猪专家推荐为控制猪支原体感染的首选药物，2004年I月被欧共体批准为预防由结肠菌毛样短螺旋体(Brachyspira pilosicoli)感染引起的猪结肠螺旋体病。此外，最近的相关研究表明，沃尼妙林能有效治疗免疫低下病患所发生的具有抗生素抗性的支原体感染。 关于盐酸沃尼妙林的制备方法已经有很多专利和非专利文献报道。中国专利CN101318921A开了一种沃尼妙林的制备方法，该专利中制备氯化截短侧耳素中产使用了甲醇和四氢呋喃，产生了混合溶液；沃尼妙林的制备是在钯碳催化下氢解使保护沃尼妙林脱去保护基团得沃尼妙林。该方法的缺点是甲醇和四氢呋喃的沸点相差较少，分离难度大；在脱烯丙基保护基时使用了钯碳催化剂，钯碳价格高且不易回收，从而提高了最终产品的成本。中国专利CN101597248公开了沃尼妙林及其盐酸盐的制备方法，该专利采用了将沃尼妙林盐酸盐的水溶液进行冻干的方法制得盐酸沃尼妙林成品。但是冻干方法设备价格昂贵，成本高、操作麻烦，不适合大规模生产。《精细化工》Vol.29,N0.8中，赵地顺等人报道了“一锅法”合成14 - O- [ ( 2-氨基-1，1- 二甲基乙基)硫甲擬基]目特林(即硫醚)，但是作者采用了乙醚作溶剂，乙醚沸点低易燃易挥发，在操作上危险性增加。
技术实现思路
本专利技术提供了，以降低沃尼妙林的生产成本，简化制备过程，提高产品收率和生产安全性，减少污染，减轻操作人员的劳动强度。 本专利技术的技术方案是:兽用沃尼妙林的制备方法，包括如下步骤:⑴一锅法制备硫醚:原料截短侧耳素与对甲苯磺酰氯在溶剂A中和碱性条件下反应，反应温度30°C?60°C，反应时间I?2h，制得截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯，截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯不经分离，直接加入二甲基半胱氨盐酸盐，在相转移催化剂存在和碱性条件下反应，反应温度35°C?60°C，反应时间I?3h，制得硫醚([(2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3aS, 4R, 5S, 6S, 8R, 9R, 9aR, 10R) -6-乙烯基十氢_5_羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-丙醇_3aH_环戊二烯并环辛烯_8_基酯，简称硫醚)；⑵制备D-缬氨酸邓盐:原料D-缬氨酸、乙酰乙酸酯和碱在溶剂B中反应，反应温度45°C?85°C，反应时间I?3h，得到D-缬氨酸邓盐；然后蒸干溶剂，加入分散剂，进行搅拌、过滤和烘干过程，得到D-缬氨酸邓盐((R)-2- (1-烷氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸碱金属盐，简称D-缬氨酸邓盐)；或选择不蒸出溶剂直接合成制备沃尼妙林；⑶制备沃尼妙林:D-缬氨酸邓盐与氯甲酸酯在溶剂C中和三级碱催化作用下反应，反应温度-10°C?_5°C，反应时间lh，合成混酸酐；加入步骤⑴的硫醚进行反应，-5V?0°C反应lh，升温至25 V反应2h，制得保护沃尼妙林；然后在酸性条件下水解得到粗盐酸沃尼妙林水溶液；⑷沃尼妙林成盐与出料过程:步骤(3)的粗盐酸沃尼妙林水溶液经过提纯后得到精制的沃尼妙林甲基叔丁基醚溶液；加入浓盐酸成盐，通过蒸馏脱除溶剂，得到盐酸沃尼妙林成品O 步骤⑴中的溶剂A为甲基叔丁基醚、2- 丁酮、甲基异丁基甲酮、甲苯、乙酸异丙酯或乙酸仲丁酯。步骤⑵中的溶剂B为2-丁酮、甲基异丁基甲酮、甲苯、二甲苯、氯苯；分散剂为对D-缬氨酸邓盐溶解度较小的物质，指:甲基叔丁基醚、己烷、正庚烷或石油醚。碱为氢氧化钠或氢氧化钾；乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。步骤⑶中的溶剂C为甲基叔丁基醚、甲基异丁基甲酮、甲苯、乙酸异丙酯或乙酸仲丁酯。步骤⑷中粗盐酸沃尼妙林水溶液的提纯过程包括萃取、调碱和水洗，调碱之前加入甲基叔丁基醚或二氯甲烷，萃取的萃取剂为甲基叔丁基醚或甲苯，调碱的碱为氢氧化钠。相转移催化剂为苄基三丁基氯化铵、四丁基氯化铵或苄基三丁基溴化铵。三级碱为N-甲基吗啉。 与现有技术相比，本专利技术的有益效果是:①“一锅法”合成硫醚，操作简单，收率高，污染小，劳动强度和成本低；②制备D-缬氨酸邓盐的方法简单，收率高，溶剂回收和纯过程简便精制沃尼妙林方法简便有效，产品纯度高成盐和出料方法简便，不需要冷冻、喷雾干燥等昂贵的设备，采用制药普通设备即可实现；⑤不产生混合溶剂。简化了制备过程，降低了沃尼妙林的生产成本，提高产品收率和生产安全性，减少污染，减轻了操作人员的劳动强度。 【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做进一步描述，本专利技术保护范围不限于实施例，本领域技术人员在权利要求限定的范围内做出的任何改动也属于本专利技术保护的范围。 实施例1以甲基叔丁基醚为溶剂制备硫醚 在2000ml三口烧瓶中加入75.7g(0.2mol)截短侧耳素、40g(0.21 mol)对甲苯磺酰氯、500ml甲基叔丁基醚和适量水，搅拌使之溶解，然后降温至25°C以下，滴加30%氢氧化钠溶液67g，滴加完后，于35°C?40°C搅拌反应lh。然后降温至30°C以下，加入30.6g(0.216mol) 二甲基半胱胺盐酸盐和3.2g相转移催化剂苄基三丁基氯化铵，滴加30%氢氧化钠溶液67g，滴加完后，于35°C?40°C搅拌反应2.0?3.0h。反应结束，降至室温，抽滤，滤饼分别用水和甲基叔丁基醚洗涤，然后在70°C下干燥至恒重，得到白色固体81.6g，含量98.2% (HPLC)，收率86%。溶剂回收:将滤液合并，分液，常压蒸馏，即得甲基叔丁基甲醚。 实施例2以甲基异丁基甲酮为溶剂制备硫醚 在100ml三口烧瓶中加入75.7g(0.2mol)截短侧耳素、40g(0.21 mol)对甲苯磺酰氯、500ml甲基异丁基甲酮，搅拌使之溶解，然后降温至30°C以下，滴加30%氢氧化钠溶液67g，滴加完后，于35°C?40°C搅拌反应lh。然后降温至30°C以下，加入30.6g(0.216mol) 二甲基半胱胺盐酸盐和1.5g相转移催化剂四丁基氯化铵，滴加30%氢氧化钠溶液67g，滴加完后，于40°C?50°C搅拌反应lh。反应结束，降至室温，静置，分液，收集有机层，弃去水层。有机层加水200ml，用40%磷酸调PH值3.0以下，静置，分液，收集水层，弃去有机层。水层加甲基异丁基甲酮500ml，用30%氢氧化钠溶液调PH值10.0?11.0，静置，分液，弃去水层，水洗有机层，共沸脱水，得到干燥的硫醚甲基异丁基甲酮溶液，备用。收率92%。 实施例3以甲苯为溶剂制备硫醚 75.7g (0.20mol)截短侧耳素悬浮在300ml甲苯和本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种兽用沃尼妙林的制备方法，其特征是：包括如下步骤：⑴一锅法制备硫醚：原料截短侧耳素与对甲苯磺酰氯在溶剂A中和碱性条件下反应，反应温度30℃～60℃，反应时间1～2h,制得截短侧耳素‑22‑对甲苯磺酸酯；加入二甲基半胱氨盐酸盐，在相转移催化剂存在和碱性条件下反应, 反应温度35℃～60℃，反应时间1～3h,制得硫醚；⑵制备D‑缬氨酸邓盐：原料D‑缬氨酸、乙酰乙酸酯和碱在溶剂B中反应，反应温度45℃～85℃，反应时间1～3h，得到D‑缬氨酸邓盐；然后蒸干溶剂，加入分散剂，进行搅拌、过滤和烘干过程，得到D‑缬氨酸邓盐；⑶沃尼妙林的制备： D‑缬氨酸邓盐与氯甲酸酯在溶剂C中和三级碱催化作用下反应，反应温度‑10℃～‑5℃，反应时间1h，合成混酸酐；加入步骤⑴的硫醚进行反应， ‑5℃～0℃反应1h，升温至25℃反应2h，制得保护沃尼妙林；然后在酸性条件下水解得到粗盐酸沃尼妙林水溶液；⑷沃尼妙林成盐与出料过程：步骤(3)的粗盐酸沃尼妙林水溶液经过提纯后得到精制的沃尼妙林甲基叔丁基醚溶液；加入浓盐酸成盐，通过蒸馏脱除溶剂，得到盐酸沃尼妙林成品。
【技术特征摘要】
1.一种兽用沃尼妙林的制备方法，其特征是:包括如下步骤: ⑴一锅法制备硫醚:原料截短侧耳素与对甲苯磺酰氯在溶剂A中和碱性条件下反应，反应温度30°C?60°C，反应时间I?2h，制得截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯；加入二甲基半胱氨盐酸盐，在相转移催化剂存在和碱性条件下反应，反应温度35°C?60°C，反应时间I?3h,制得硫醚； ⑵制备D-缬氨酸邓盐:原料D-缬氨酸、乙酰乙酸酯和碱在溶剂B中反应，反应温度45°C?85°C，反应时间I?3h，得到D-缬氨酸邓盐；然后蒸干溶剂，加入分散剂，进行搅拌、过滤和烘干过程，得到D-缬氨酸邓盐； ⑶沃尼妙林的制备:D-缬氨酸邓盐与氯甲酸酯在溶剂C中和三级碱催化作用下反应，反应温度-10°C?_5°C，反应时间lh，合成混酸酐；加入步骤⑴的硫醚进行反应，_5°C?(TC反应lh，升温至25 V反应2h，制得保护沃尼妙林；然后在酸性条件下水解得到粗盐酸沃尼妙林水溶液； ⑷沃尼妙林成盐与出料过程:步骤(3)的粗盐酸沃尼妙林水溶液经过提纯后得到精制的沃尼妙林甲基叔丁基醚溶液；加入浓盐酸成盐，通过蒸馏脱除溶剂，得到盐酸沃...
【专利技术属性】
技术研发人员：聂丰秋，贾善考，张亚峰，
申请(专利权)人：河北威远动物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13
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