作为抗疟药的哌啶基咔唑类制造技术

本发明专利技术提供用于治疗寄生虫病包括疟疾以及神经变性疾病的式(I)化合物。其中R3、R4、X和Y具有权利要求1中给出的含义。(I)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为抗疟药的脈啶基咔唑类 本专利技术应用于药物领域用于生产抗寄生虫化合物。更具体而言，本专利技术提供式I 化合物、它们的在治疗寄生虫病包括疟疾、脑型疟疾和HAT(人非洲锥虫病）。
技术介绍
疟疾成为人类历史上最具破坏性的全球健康问题之一。疟原虫的感染每年影响 超过2亿7百万人，致~627,000名儿童死亡。（WorldMalariaR印ort2013)。疟疾的 发病机制是多因素的，严重的后果（sequalae)可由三个主要病理生理事件产生：（i)红 细胞破坏；（ii)感染的红细胞粘附于小静脉；和（iii)过度的促炎症反应。过度的促炎 症反应导致败血症样体征和症状诸如寒颤、头痛、恶寒、峰形热、出汗、血管舒张和低血糖。 (Clark等MalariaJournal5(2006) ;Stevenson等Nat.Rev.Immunol. 4:169-180(2004)和 Schofield等NatureReviewsImmunology5:722-735 (2005))。脑型痕疾是一种严重的痕 疾感染的神经学并发症并且在热带国家是急性非创伤性脑病的主要原因。（Idro等Lancet Neurol. 4:827-840(2005)) 〇 恶性疱原虫（P.falciparum)是引起致死性最高的此类疾病的物种（Garcia CRS,AzevedoMF,ffunderlichG,BuduA,YoungJandBannisterL.G(2008)Plasmodium inthePostGenomeEra:Newinsightsintothemolecularcellbiologyofthe malariaparasites(疱原虫分子细胞生物学的新认识）。InternationalReviewof MolecularandCellBiology266:85-156)〇 虽然对控制疟疾进行了无数的努力，但是病例数仍然继续增加，这是因为寄生虫 对大多数可获得的抗疟疾剂产生了抗性，以及出现了杀虫剂抗性的蚊子，这使得有必要开 发替代性的策略以根除此疾病。在这个意义上，巨大障碍之一是疟疾寄生虫及其与人类 宿主和载体昆虫之间的相互作用的复杂性。疟疾寄生虫的生命周期：寄生虫-宿主相互 作用。恶性疟原虫的无性周期发生于人类宿主中，感染起始于雌性疟蚊的叮咬，其通过 唾液注入子孢子。最近证明，最先注入的子孢子穿过真皮，它们中仅有一少部分进入毛 细血管，而其它子孢子进入淋巴管并且形成红细胞外的形式，该形式在那之前是未知的， 其可能对宿主免疫系统具有重要影响（AminoR，ThibergeS,MartinB，CeIIiS，Shorte S,FrischknechtF&MenardR(2006)QuantitativeimagingofPlasmodiumtransmission frommosquitotomammal.NatMed12:220-224)。一旦处于血流之中，子抱子会侵袭肝 细胞并发育为红细胞外的形式，其使细胞破裂并将裂殖子释放到血液中（MotaMM，Pradel G,VanderbergJP,HafallaJCR,FrevertU,NussenzweigRS,NussenzweigV&Rodriguez A(2001)MigrationofPlasmodiumsporozoitesthroughcellsbeforeinfection)〇 裂 殖子侵袭红细胞并在含虫空泡（parasitophorousvacuole)内发育，经历若干生物化学和 形态学变化，所述变化基本上可通过称为环状体、滋养体和裂殖体三个阶段来鉴定。红细 胞破裂释放裂殖子，这允许红细胞内的周期的持续性（BannisterLH,HopkinsJM,Fowler RE,KrishnaS&MitchellGH(2000)Abriefillustratedguidetotheultrastuctureof Plasmodiumfalciparumasexualbloodstages.ParasitolToday16:427-433)。 血流中的一些寄生虫发育成配子母细胞，其为针对载体蚊子的感染形式，在载体 蚊子中发生有性周期。在蚊子肠道中发生配子母细胞的成熟，该过程被称为配子形成，之 后发生受精作用，即雄性和雌性配子结合产生合子。该合子迀移并粘附于肠上皮，在那里 它发育成为囊合子。当囊合子破裂时，其释放子孢子，子孢子进入唾液腺中并且在蚊子 摄食过程中被释放（GhoshA,EdwardsMJ&Jacobs-LorenaM(2000)Thejourneyofthe malariaparasiteintothemosquito:Hopesforthenewcentury.ParasitolToday 16:196-201)〇 除在宿主和载体蚊子中寄生虫形式的极大的多样性之外，疟原虫属若干物种的生 命周期的一个重大特征是其同步性和周期性。自上世纪伊始以来，已经观察到在配子母 细胞的形成（寄生虫的有性形式）时具有此类独特的周期性，且对疟原虫属若干物种进 行的所有研宄均显示在午夜出现配子母细胞生产高峰（每24小时），其通常与蚊子摄食 的时间相同。通过这种方式，配子母细胞昼夜节律必然是对于载体蚊子中寄生虫有性周 期的维持的重要适应性（GarciaCRS,MarkusRP&MadeiraL(2001)Tertianandquartan fevers:temporalregulationinmalarialinfection.JBiolRhythms16:436-443)〇到 目前为止，还未鉴定出导致诱导脊椎动物宿主血流中形成配子母细胞的信号。 关于无性的形式，红细胞内阶段的高同步性导致反复发烧和打冷颤，总是在24小 时倍数的时间阶段内，这与实际中的数以十亿计的裂殖子同时释放至血流中是一致的。 天然的味挫生物碱类已经在民间医药用于治疗疱疾（Heterocycles,Vol 79, 2009,第 121-144 页）。CalothrixinsA和B具有潜在的抗痕作用（Tetrahedron 55(1999)13513-13520)〇 已经合成了味挫衍生物以抑制恶性疱原虫（Plasmodiumfalciparum)的喃啶生物 合成酶（J.Med.Chem.，2007, 50, 186-191)。其它咔唑衍生物已经公开于W00129028、W02010/010027、W02007/062399、 W02005/074971和W002/060867。 本专利技术的目的是提供有效治疗疟疾和其它寄生虫病的N-取代的咔唑类。 特别地，本专利技术提供式⑴化合物 其中Y为选自以下的基团R1 表示H或F，R2表示OH或F， X表示CH或N， R3和R4彼此独立地表示H、Hal或0A、CHal3 Hal为F、Cl、Br或I，A表示H或Alk，Aik为具有1至8个碳原子的分支或直链的烷基基团或具有3至6个碳原子的环 烷基，其中1至7个11-原子可独立地被他1、(《、〇)(?、0队顺 2、苯基、具有1、2或3个(：原 子的直链或分支的烷基、具有3至6个碳原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物其中Y为选自以下的基团R1表示H或F，R2表示OH或F，X表示CH或N，R3和R4彼此独立地表示H、Hal或OA、CHal3Hal为F、Cl、Br或I，A表示H或Alk，Alk为具有1至8个碳原子的分支或直链的烷基基团或具有3至6个碳原子的环烷基，其中1至7个H‑原子可独立地被Hal、OR、COOR、CN、NR2、苯基、具有1、2或3个C原子的直链或分支的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基取代和/或其中1至3个CH2‑基团可被O、‑NRCO‑、‑CO‑、‑COO‑、‑CONR、‑NR‑或S、或具有3至6个碳原子的环烷基取代，且R为H或为具有1至8个碳原子的分支或直链的烷基基团，及其可药用盐、酯和N‑氧化物，以外消旋的形式或以对映体纯的形式或以所有比例的各个对映体富集的混合物，和/或以所有比例的非对映异构体的混合物形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·鲁捷，T·施潘根贝格尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE