本发明专利技术公开了一种异紫堇碱的制备方法，该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（异香草醛）和3，4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，通过12步化学反应合成，其中通过关键的Bischer-Napieralski反应、手性催化剂作用下的不对称氢化还原和过渡金属作用下的双苯环的偶联反应等关键化学反应，最终建立了目标化合物异紫堇碱的有机全合成路线，为基于异紫堇碱的抗癌药物开发提供原料来源。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于有机合成领域。
技术介绍
异紫堇碱（isocorydine，音译名异可利定，又名异紫堇啡碱，在本专利技术中统一命名 为异紫堇碱，化学结构见下式）是从秃疮花或紫金龙等罂粟科植物中提取分离得到的一种 阿朴菲类生物碱，具有较好的药理学活性：如抗心律失常、舒张血管、抗缺氧作用、抗癌活性 等。2010年，国家药监局批准异紫堇碱盐酸盐(盐酸异可利定片)作为处方药(批准文号：国 药准字H53021977)用于胃、肠、胆、胰、子宫、血管痉挛所致的疼痛，属解痉镇痛药。 2012年，Sun等人用罂粟科植物提取纯化的异紫堇碱处理人的肝癌细胞，发现该 化合物不仅可以通过诱导G2/M期细胞周期阻滞和细胞凋亡产生抑制效应，而且还可以减 少CD133+标记的肝癌干细胞，从而表明异紫堇碱是一种很有潜力的治疗肝癌的化疗药物 (Sun, et al, Isocorydine inhibits cell proliferation in hepatocellular carcinoma cell lines by inducing G2/M cell cycle arrest and apoptosis. PLoS ONE, 2012, 7, e36808)〇 侧群细胞含量高的癌细胞组织更容易将多柔比星（常规临床抗肝癌药物）泵出 胞外。Lu等人发现ICD可通过优先杀灭侧群细胞，显著降低肝癌细胞系侧群细胞比例，进 而增加癌细胞对多柔比星的敏感度，逆转癌细胞的多药耐药性；体内实验研宄发现ICD可 选择性的减少由侧群细胞诱发肿瘤的体积和重量。在早期的治疗中，异紫堇碱可阻滞侧群 细胞周期于G2/M期，抑制其生长，然后诱导细胞凋亡；另外，异紫堇碱可显著提升侧群细胞 程序性细胞死亡因子4(TOCD4)的表达水平，进而逆转癌细胞的多药耐药性。综上，异紫堇 碱可以靶向作用于肝癌细胞总SP，并且可通过降低肝癌细胞系侧群细胞比例和显著提升 侧群F 1DOM的表达水来平逆转癌细胞的多药耐药性。（Lu，ei a/，Isocorydine Targets the Drug-Resistant Cellular Side Population through PDCD4_Related Apoptosis in Hepatocellular Carcinoma, Mol Med, 2012， 18: 1136-1146)。 异紫堇碱的提取一般以秃疮花、紫金龙、洋玉兰等含量相对较高的植物为原料，主 要采用硅胶柱层析法提取、分离，消耗大量时间及劳动力，同时造成大量溶剂的浪费，在提 取分离过程中，使用的很多有毒溶剂如氯仿、四氢呋喃和苯等对人体和环境造成危害，导致 生产成本高，效率低，耗时长。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种异紫堇碱的有机化学全合成制备方法。 本专利技术以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香草醛)和3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原 料，通过12步化学反应合成，其中通过关键的Bischer-Napieralski反应、手性催化剂作用 下的不对称氢化还原和过渡金属作用下的双苯环的偶联反应等关键化学反应，最终建立了 目标化合物异紫堇碱的有机全合成路线。 本专利技术的化学合成路线如下：各步骤反应条件：（A)溴素，醋酸，搅拌；（B)苄基溴，碳酸钾，二甲基甲酰胺（DMF)， 搅拌；（C)硼氢化钠，甲醇；（D) X为氯或溴，氯化亚砜（SOCl2)或三溴化磷（PBr3),二氯甲 烧（CH 2Cl2)或氯仿（CHCl3) ; (E)氰化钾，DMF，水；（F)氢氧化钠，1，4-二氧六环，甲醇，水， 回流；（G) 150°C-180°C，氮气；（H)三氯氧磷，乙腈，氮气；（I)钌催化剂（II) (CAS号： 192139-92-7)，甲酸：三乙胺=3:1，氮气；（J)甲醛，硼氢化钠，甲醇；（K)醋酸钯，碳酸钾， 三苯基膦，N，N-二甲基乙酰胺；（L)钯碳催化剂，甲醇 具体步骤： A) 2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（2)的制备 将异香草醛、乙酸钠和铁粉溶于冰醋酸中室温搅拌30 min-1 h后加入溶有溴素的冰 醋酸，室温搅拌直至反应完全（TLC检测，石油醚：丙酮=4:1，v/v)，然后加入冰水，搅拌 lh，过滤，用无水乙醇进行重结晶；所述异香草醛、乙酸钠、铁粉和溴素的摩尔比为：10~ 11:20 ~22:1:10 ~12 ; B) 2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛（3)的制备 取步骤A)中的产物溶解于无水DMF中，依次加入苄溴、碳酸钾固体粉末，室温搅拌直 至反应完全（TLC检测，石油醚：丙酮=4:1，v/v)，将水和乙醚加入上述反应物中，分离 乙醚层和水层，水层用乙醚萃取，合并乙醚层；乙醚层依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤后 用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，所得白色固体用环己烷洗涤后干燥；所述 2_溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、苄溴和碳酸钾的摩尔比为：1:1~I. 1:2. 3~2. 5 ; C) 2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇（4)的制备 取步骤B)中的反应产物溶解于甲醇中，分批加入硼氢化钠，室温搅拌直至反应完全 (TLC检测，石油醚：丙酮=4:1，v/v)，减压回收溶剂，剩余物用CH2Cl2溶解，水洗涤CH 2Cl2 层，无水硫酸钠干燥CH2ClJl,减压过滤，减压回收溶剂，即得2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基 苯甲醇；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比为：1. 5~1. 6:1 ; D) 2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基卤素（5)的制备 取步骤C)中的反应产物溶于CH2Cl2*，将溶液冷却到0°C，加入氯化亚砜，搅拌lh，浓 缩；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为：1:1. 7~1. 8 ; 取步骤C)中的反应产物溶于CHCl3*，将溶液冷却到0°C，加入三溴化磷，反应液温度 保持在O-KTC，搅拌2h，加入冰水、饱和NaHCO3溶液，分离有机层和水层，有机层水洗，无水 硫酸钠干燥CHClJl，减压过滤，减压回收溶剂，得到产物；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧 基苯甲醇与三溴化磷的摩尔比为1:1. 1~1. 2 ; E) 2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙腈（6)的合成 取步骤D)中的反应产物溶于DMF中，加入氰化钾和水，100°C搅拌回流直至反应完 全（TLC检测，石油醚：丙酮=4 :1，v/v)，待反应液冷却至室温，加入水，用012(：12萃取反应 液，合并CH 2ClJl, CH2Cl2层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得反应产物；所述 2_溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基卤素与氰化钾的摩尔比为1:4. 2~4. 5 ; F) 2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸（7)的合成 取步骤E)中的反应产物溶于1，4-二氧六环中，然后加入NaOH溶液和甲醇，100°C搅拌 回流直至反应完全（TLC检测，石油醚：丙酮=4 :1，v/v)，待反应液冷却至室温，减压回收溶 剂，剩余物用水溶解，冰浴下用浓盐酸调节上述溶液的PH至2,水层用乙酸乙酯萃取，合并 乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得产物；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧 基苯乙腈与氢氧化本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种异紫堇碱的制备方法，其特征在于该制备方法的具体步骤如下：A）2‑溴‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛的制备将异香草醛、乙酸钠和铁粉溶于冰醋酸中室温搅拌30 min‑1 h后加入溶有溴素的冰醋酸，室温搅拌直至反应完全，然后加入冰水，搅拌1h，过滤，用无水乙醇进行重结晶；B）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯甲醛的制备取步骤A）中的产物溶解于无水DMF中，依次加入苄溴、碳酸钾固体粉末，室温搅拌直至反应完全，将水和乙醚加入上述反应物中，分离乙醚层和水层，水层用乙醚萃取，合并乙醚层；乙醚层依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，所得白色固体用环己烷洗涤后干燥； C）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯甲醇的制备取步骤B）中的反应产物溶解于甲醇中，分批加入硼氢化钠，室温搅拌直至反应完全，减压回收溶剂，剩余物用CH2Cl2溶解，水洗涤CH2Cl2层，无水硫酸钠干燥CH2Cl2层，减压过滤，减压回收溶剂，即得2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯甲醇； D）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基‑苄基卤素的制备取步骤C）中的反应产物溶于CH2Cl2中，将溶液冷却到0℃，加入氯化亚砜，搅拌1h，浓缩；取步骤C）中的反应产物溶于CHCl3中，将溶液冷却到0℃，加入三溴化磷，反应液温度保持在0‑10℃，搅拌2h，加入冰水、饱和NaHCO3溶液，分离有机层和水层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥CHCl3层，减压过滤，减压回收溶剂，得到产物； E）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯乙腈的合成取步骤D）中的反应产物溶于DMF中，加入氰化钾和水，100℃搅拌回流直至反应完全，待反应液冷却至室温，加入水，用CH2Cl2萃取反应液，合并CH2Cl2层，CH2Cl2层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得反应产物；F）2‑溴‑3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯乙酸的合成取步骤E）中的反应产物溶于1，4‑二氧六环中，然后加入NaOH溶液和甲醇，100℃搅拌回流直至反应完全，待反应液冷却至室温，减压回收溶剂，剩余物用水溶解，冰浴下用浓盐酸调节上述溶液的pH至2，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得产物；G）（2'‑溴‑3'‑苄氧基‑4'‑甲氧基）‑N‑（3，4‑二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺的合成将步骤F）中的反应产物和3，4‑二甲氧基苯乙胺在170℃、氮气保护下反应2‑5h；反应液冷却至室温，加入CH2Cl2溶解反应液，依次用饱和NaHCO3溶液、体积百分数为10%的HCl水溶液和饱和氯化钠溶液对二氯甲烷溶液进行洗涤，CH2Cl2层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，得白色晶体； H）1‑（2'‑溴‑3'‑苄氧基‑4'‑甲氧基）苄基‑6，7‑二甲氧基‑3，4‑二氢异喹啉的合成取步骤G）中的反应产物溶解于乙腈中，加入三氯氧磷，氮气下回流直至反应完全，冷却至室温，减压回收溶剂，得到的固体加入CH2Cl2溶解，用饱和NaHCO3溶液将pH调至7‑8，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，即得反应产物；I）1‑（2'‑溴‑3'‑苄氧基‑4'‑甲氧基）苄基‑6，7‑二甲氧基‑1，2，3，4‑四氢异喹啉的合成将步骤H）中的反应产物投入到无水DMF中，溶液用N2脱气5 min，加入手性钌催化剂和甲酸/NEt3混合溶液，室温搅拌8‑12 h，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到深绿色油状产物，用浓HCl‑MeOH‑乙醚溶液将产物在‑20℃转化为盐酸盐；J）1‑（2'‑溴‑3'‑苄氧基‑4'‑甲氧基）苄基‑2‑甲基‑6，7‑二甲氧基‑1，2，3，4‑四氢异喹啉的合成取步骤I）中的反应产物溶解于甲醇中，加入37%的甲醛溶液，室温搅拌30min，反应液冷却到0℃，加入硼氢化钠，将反应液温度升至室温，搅拌40 min，浓缩，得到白色固体，溶解于1 M NaOH的溶液中，用CH2Cl2萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体；K）1,2,10‑三甲氧基‑6‑甲基‑11‑苄氧基‑5,6,6a,7‑4H‑二苯并[de,g]喹啉的合成取步骤J）中的反应产物溶于N,N‑二甲基乙酰胺中，加入K2CO3和三苯基膦以及醋酸钯，反应前通入氮气5 min，升至150‑175℃，氮气下反应1‑8 h，冷却至室温，将产物拌样，用减活的硅胶进行柱层析，得到棕色固体；L）异紫堇碱的合成取步骤K）中的反应产物溶解于甲醇中，水浴80℃加热，使其全部溶解，加入10%钯碳加氢催化剂，在0.3 MPa 氢气压下搅拌6 h，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱得产物。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：柳军玺，邸多隆，钟梅，
申请(专利权)人：中国科学院兰州化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：甘肃;62
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