本公开内容一般涉及α螺旋模拟结构，且具体涉及为β连环蛋白抑制剂的α螺旋模拟结构。公开内容还涉及在糖尿病和糖尿病病症例如糖尿病性神经病变治疗中的应用，以及包含此类α螺旋模拟β连环蛋白抑制剂的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗I型和M型糖尿病的方法 与相关申请的交叉参考 本申请要求于2012年10月19日提交的美国临时申请61/716, 142的优先权，所述美 国临时申请整体引入本文。 公开内容背景 Wnt基因家族编码一大类与Intl/Wntl原癌基因和果幡无翅（Drosophila wingless) ("Wg")(果幡 Wntl 同系物）（Cadigan 等人（1997)Genes & Development 11:3286-3305) 相关的分泌性蛋白质。fct在多种组织和器官中表达，并且是许多发育过程所需的，所述 发育过程包括果蝇的分段；秀丽隐杆线虫（C. elegans)的内胚层发育；以及哺乳动物的肢 极性建立、神经嵴分化、肾形态建成、性别决定和脑发育（Parr，等人（1994)Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528)。Wnt途径是在胚胎发生期间和在成熟生物两者的发育 的主要调节物（Eastman,等人（1999)Curr Opin Cell Biol 11: 233-240 ;Peifer,等人 (2000)Science 287: 1606-1609)。 Wnt信号通过七跨膜域受体的Frizzled(〃Fz〃）家族转导（Bhanot等人（1996) Nature 382:225-230)。Frizzled细胞表面受体（Fzd)在经典和非经典Wnt信号转导两者 中均发挥重要作用。在经典途径中，Fzd和LRP5/6(低密度脂蛋白受体相关蛋白质5和6) 通过fct蛋白质活化后生成信号，其阻止通过"0连环蛋白破坏复合物"的0连环蛋白 磷酸化和降解，允许稳定的0连环蛋白易位和在核中累积，并且因此允许fct信号转导。 (Perrimon(1994)Cell 76:781-784)(Miller, J. R. (2001)Genome Biology ；3 (I):1-15)〇 非经典Wnt信号转导途径较不充分确定：存在已提议的至少两种非经典Wnt信号转导途径， 包括平面细胞极性（PCP)途径，Wnt/Ca++途径和汇聚延伸途径。糖原合酶激酶3 (GSK3)、肿瘤抑制基因产物APC (腺瘤性结肠息肉病） (Gumbiner (1997) Curr. Biol. 7: R443-436)和支架蛋白Axin均为Wnt途径的负调节物，并 且一起形成连环蛋白破坏复合物"。在不存在fct配体的情况下，这些蛋白质形成复合 物且促进e连环蛋白的磷酸化和降解，而fct信号转导使复合物失活且阻止e连环蛋白 降解。稳定的e连环蛋白因此易位至核，在其中它结合TCF(T细胞因子）转录因子（也称 为淋巴样增强子结合因子-1〇^?1))，且充当1^^/1^?诱导的转录的辅激活物（8化似，等人 (2000)Cell 103: 311-320 ;Polakis，等人（2000)Genes Dev 14: 1837-1851)。 Wnt信号转导经由经典和非经典机制发生。在经典途径中，Fzd和LRP5/6通过Wnt 蛋白质活化后，稳定的0连环蛋白在核中累积且导致TCF靶基因活化（如上所述；Miller， J. R. (2001) Genome Biology ;3(1) :1-15)。非经典Wnt信号转导途径较不充分确定：已提 议至少两种非经典fct信号转导途径，包括平面细胞极性（PCP)途径和Wnt/Ca ++途径。 与病理性高或低水平的Wnt信号转导相关的障碍包括但不限于骨质疏松症、骨关 节炎、多囊性肾病、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏疾病、非恶性增生性疾病和神经变 性疾病例如阿尔茨海默氏病。 糖尿病描述特征在于慢性高血糖的代谢障碍，伴随碳水化合物、脂肪和蛋白质代 谢的紊乱，其起因于胰岛素分泌、胰岛素作用或两者的缺陷。糖尿病的效应包括多种器官的 长期损害、功能障碍和衰竭。糖尿病可以伴随特征性症状存在，例如口渴、多尿、视力模糊、 慢性感染、伤口愈合缓慢和体重减轻。在其最严重的形式中，可以发展成酮症酸中毒或非酮 症高渗状态（non-ketotic hyperosmolar state )，且导致木僵、昏迷和在不存在有效治疗 的情况下的死亡。通常症状不严重，未识别或可以是不存在的。因此，在作出诊断前，足以 引起病理和功能性变化的高血糖症可以长时间存在，偶然高达十年，诊断通常通过在常规 医学工作期间的禁食过夜后在尿中高葡萄糖水平的检测进行。糖尿病的长期效应包括并发 症的进行性发展，例如伴随潜在失明的视网膜病变、可以导致肾衰竭的肾病、神经病、微血 管变化和自主神经功能障碍。具有糖尿病的人患心血管、周围血管和脑血管疾病（统称为 "动脉血管（arteriovascular)"疾病）的风险增加。癌症的风险也增加。糖尿病的发展与 几种发病过程相关。这些包括破坏胰腺的胰岛素分泌e细胞的过程，伴随后续的胰岛素缺 陷以及肝和平滑肌细胞中的变化，所述变化导致对胰岛素摄取的抗性。碳水化合物、脂肪和 蛋白质代谢的异常是由于胰岛素对靶组织的缺陷作用，其起因于对胰岛素的不敏感性或胰 岛素缺乏。 与潜在原因无关，糖尿病再分成1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病起因于自 身免疫介导的胰腺0细胞的破坏。破坏率是可变的，并且快速进展形式通常在儿童中观察 到，但还可以在成人中发生。缓慢进展形式的1型糖尿病一般在成人中发生，并且有时被称 为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA)。一些患者，特别是儿童和青少年，可以显示出酮 症酸中毒作为疾病的第一种表现。其他人具有适度的空腹高血糖症，在感染或其他应激的 存在下，其快速改变为严重高血糖症和/或酮症酸中毒。另外其他人特别是成人可以保持 足以阻止酮症酸中毒的残留e细胞功能多年。具有这种形式的1型糖尿病的个体通常变 得依赖胰岛素存活，并且处于酮症酸中毒的风险中。具有1型糖尿病的患者显示出很少或 无胰岛素分泌，如由低或无法检测水平的血浆C肽体现的。然而，存在一些形式的1型糖尿 病，其没有已知病因学，并且这些患者中的一些具有持久的胰岛素贫乏症（insulinopenia) 且有酮症酸中毒的倾向，但没有自身免疫的证据。这些患者被称为"1型特发性"。 2型糖尿病是最常见形式的糖尿病，并且特征在于胰岛素作用和胰岛素分泌的障 碍，其中任一均可以是占优势的特征。两者通常在这种形式的糖尿病临床体现时存在。2型 糖尿病患者特征在于相对而不是绝对的胰岛素缺乏，并且对胰岛素的作用抗性。至少最初 且通常在其生命自始至终，这些个体不需要胰岛素治疗来存活。2型糖尿病占所有糖尿病病 例的90-95%。这种形式的糖尿病可以多年未被诊断，因为高血糖症通常不足够严重以引发 显著的糖尿病症状或症状仅未被识别。大多数具有2型糖尿病的患者是肥胖的，并且肥胖 自身可以引起或恶化胰岛素抗性。通过常规重量标准并不肥胖的那些人中的许多可以具有 占优势地分布在腹腔区域（内脏脂肪）中的增加的体脂百分比。酮症酸中毒在这类糖尿病 中不常见，并且通常与另一种病的应激相关而出现。然而，具有这种形式的糖尿病的患者可 以具有看起来正常或升高的胰岛素水平，如果其0细胞功能正常，这些糖尿病患者中的高 血糖水平可以预期导致更高的胰岛素本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗糖尿病病症的α螺旋模拟的β连环蛋白抑制剂化合物或其药学可接受的盐，其具有下式(I)：其中：A是‑CHR7‑，其中R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；G是‑NH‑、‑NR6‑、‑O‑、‑CHR6‑或‑C(R6)2‑，其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；R2是‑W21‑W22‑Rb‑R20，其中W21是‑(CO)‑或‑(SO2)‑；W22是键、‑O‑、‑NH‑或任选取代的低级亚烷基；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；和R3是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：小路弘行，小田上刚直，
申请(专利权)人：株式会社棱镜制药，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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