本发明专利技术公开了具有整合素亲和性和结合能力及基质金属蛋白酶抑制能力的阻断剂的应用，属于药物领域。它包括修饰有整合素配体序列(Arg-Gly-Asp-Gly-Gly-Gly-Gly)的多肽I：Arg-Gly-Asp-Gly-Gly-Gly-Gly-Pro-(D-Pyr)-(D-Cys)-Bip-Arg-Gly-Glu和多肽II：Pro-(D-Pyr)-(D-Cys)-Bip-Arg-Gly-Glu-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp两种，构建出了两种与整合素有亲和性和结合能力的血管抑制多肽。由于RGD序列的靶向性，多肽可以靶向到RA中血管翳形成过程中新生血管内皮，抑制MMPs及新生血管形成，进而达到预防或治疗血管及炎症相关疾病的效果，可用血管及炎症相关疾病包括关节炎的预防和治疗、炎症治疗、肿瘤治疗、眼科疾病的治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，更具体地说，涉及具有整合素亲和性和结合能力及基质金 属蛋白酶抑制能力的血管抑制多肽的应用。
技术介绍
关节炎、细菌引起的炎症、肿瘤、眼科疾病（如AMD)均被称为血管相关性疾病。 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA)是临床最常见的炎性关节病和主要致 残因素之一。在全世界约为0.5%-1.0%，RA的发病率在我国约为0.4%。RA可发生于任 何年龄，随着年龄的增长，发病率也随之增高。女性高发年龄为45-55岁，性别与RA发病关 系密切，男女之比约1: 3。RA是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称 性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。患者常以手部或 腕部疼痛及肿胀（特别是腕背部的肿胀）为首发症状，症状持续不缓解，普通的对症治疗虽 可以缓解症状，但常常由于用药不规则或不足量而导致症状反复。病情进展时可以出现明 显的晨僵，通常可达Ih以上，并不断加重；同时出现一定的关节功能障碍。 类风湿关节炎的病因和发病机制尚未完全明了，其基本病理特点是血管炎和滑膜 炎。关节内滑膜血管增生，形成血管翳，导致滑膜增厚，渗出增多，分泌多种细胞因子，侵犯 软骨并引起骨质损害。对其周围的肌腔、韧带、腱鞘以及肌肉等组织也均可侵蚀，从而影响 关节的稳定，容易发生关节畸形而出现功能障碍。血管炎亦可侵犯周身各脏器组织，形成系 统性疾病。 目前治疗RA的药物分为两大类：控制症状药和控制疾病药。由于RA病因不明， 故当今并无堪称控制疾病的药。控制症状的抗风湿药分为四类：一、非留体类抗炎药，通常 称为一线药，这类药物种类繁多，国内市场已多达数十种。二、类固醇激素，激素是一个非常 好的止痛抗炎药，但长期单独使用不能改善病情，反而带来许多副作用，激素作为二线慢作 用药起效前的过渡性用是可以的，但用量要小，时间不宜过长。在病情较重，伴有关节外表 现的患者，短期治疗冲击，并联合二线药治疗时必须的。三、慢作用抗风湿药，通常称为二线 药，所谓慢作用药包括抗疟药、金盐、青霉胺和柳氮碘胺吡啶，它们治疗RA起效慢，长期作 用对RA病情有一定缓解作用，故也称病情改善药。四、免疫抑制剂：常用有甲氨喋呤、环磷 酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤、青风藤等。 RA的病理过程中，血管新生是一种标志性的组织学改变，新生血管形成伴随滑膜 增生和炎细胞浸润，是RA中血管翳形成及关节破坏的基础。原来应该没有血管存在的关节 软骨因某种异常变化，而形成新的血管，使得软骨受到侵蚀，造成关节变形或疼痛。新生血 管引起类风湿关节炎患者滑膜组织发生异常变化，正常人的关节滑膜内层仅1-2层细胞组 成，而RA患者的滑膜内层通常有4-10层细胞（有时甚至超过20层）。这些细胞不仅在数 量上异常增多，而且在功能上处于异常活跃的状态，它们可以分泌大量的细胞因子、信号分 子和蛋白酶，加速关节破坏的进程。另外，RA滑膜中还有大量炎性细胞的浸润，如T细胞、B 细胞和单核细胞。 此外，肿瘤、眼病、炎症都是与血管相关的疾病。肿瘤的生长和转移依赖新生血管； 眼科疾病如年龄相关性黄斑变性（AMD)主要表现是脉络膜新生血管的生成；炎症与血管新 生是两个相互联系，共同发展的病理过程。 新生血管生成，在正常生理条件下，受到高度调节，在生殖、胚胎发育、组织修复和 创伤愈合中是必不可少的过程。血管生成在多种病理条件下也会发生，所述病理条件包括： 肿瘤生长和转移；炎性障碍，例如类风湿性关节炎、银肩病、骨关节炎、炎性肠病、克隆病、溃 疡性结肠类以及其它炎性障碍。 整合素是一类广泛分布于细胞表面的受体，能介导细胞与细胞外基质及细胞与 细胞之间的相互黏附，它们通过连接胞内细胞骨架蛋白和细胞外基质分子的相互作用参 与血管生成。目前至少有8种的整合素（aji、aji、aji、aji、α 6β4、aji、 ανβ3、ανβ5)参与血管生成，其中ανβ3发挥着重要作用。ανβ 3能识别配体分子中的 精-甘-天冬序列（arg-gly-asp，RGD)。ανβ3可以表达于多种细胞类型，并与多细胞活 动过程中的多种配体结合参与肿瘤的血管生成、侵袭、转移、炎症、伤口愈合和凝血等生理 和病理过程。因此，血管抑制多肽通过抑制血管生成可阻止向滑膜输送氧气和营养物质，且 直接导致血管退化，从而可能抑制RA滑膜增生。抑制新生血管的形成是治疗这类疾病的关 键，而内皮细胞的增殖和迀移是新生血管形成的关键步骤。 基质金属蛋白酶（MMPs)是一类能够联合降解细胞外基质的蛋白质家族，目前已 发现20多种。生理状态下，MMPs在组织中降解和修复细胞外基质。在类风湿性关节炎 (RA)以及肿瘤转移过程中，一系列细胞因子、生长因子以及激素水平的变化引起MMPs水平 升高，使得细胞外基质成分发生不可逆降解及关节破坏。因此，通过抑制MMPs可阻止细胞 外基质的降解、关节破坏以及肿瘤转移。 经过专利检索，中国专利申请号201110182757. 3公开了基质金属蛋白酶-9多肽 抑制剂4及其应用，该专利中公开多肽序列Pro- (D-Pyr) - (D-Cys) -Bip-Arg-Gly-Glu，对其 抑制基质金属蛋白酶-9和肿瘤坏死因子释放酶以及减轻急性炎症反应对机体破坏的功能 进行了初步研宄，但是该专利技术公开的序列药效差，对人体有很强的毒副作用，无法直接用于 临床应用。
技术实现思路
1.要解决的问题 针对现有治疗关节炎、细菌引起的炎症、肿瘤、眼科疾病等血管相关性疾病时药物 靶向作用差、治疗效果不佳等问题，本专利技术提供一种具有整合素亲和性和结合能力及基质 金属蛋白酶抑制能力的血管抑制多肽，其对血管以及包括关节炎、炎症、肿瘤、眼科疾病等 炎症相关疾病具有很好预防和治疗作用，增加了其适应症范围。 2.技术方案 为了解决上述问题，本专利技术所采用的技术方案如下： 具有整合素亲和性和结合能力及基质金属蛋白酶抑制能力的血管抑制多肽的应 用。 优选地，所述的阻断剂为多肽 I :Arg-Gly-Asp-Gly-Gly-Gly-Gly-Pr〇-(D-Pyr)-( D-Cys)-Bip-Arg-Gly-Glu 和多肽 II :Pr〇-(D-Pyr)-(D-Cys) -Bip-Arg-Gly-Glu-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp两种；其中，Pyr为3-(3-吡啶基）-L-丙氨酸，Bip为L-4, 4' -联苯 丙氨酸，D-Pyr是D型吡啶丙氨酸，D-Cys是D-型半胱氨酸。 优选地，用于治疗与血管新生及炎症相关疾病，包括关节炎的预防和治疗、炎症治 疗、肿瘤治疗、眼科疾病的治疗。 优选地，所述的关节炎为类风湿关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、 银肩病关节炎、反应性关节炎、感染性关节炎和创伤性关节炎。 优选地，所述的炎症为急性炎症、亚急性炎症和慢性炎症。 优选地，所述的急性炎症为浆液炎症、纤维素炎症、化脓炎症和出血炎症，所述的 亚急性炎症为肉芽肿性炎症。 优选地，所述的肿瘤为胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤、黑色素瘤、宫颈 癌、卵巢癌和前列腺癌。 优选地，所述的眼科疾病为虹膜新生血管性眼病、脉络膜新生血管性眼病、视网膜 新生血管性眼病或角膜新生血管性眼病。 优选本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有整合素亲和性和结合能力及基质金属蛋白酶抑制能力的血管抑制多肽的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：康梦实，
申请(专利权)人：南京安吉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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