含有盐酸氢吗啡酮的口服持续释放药物组合物制造技术

本发明专利技术解决提供含有盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物的口服给予的持续释放药物组合物的问题，所述组合物呈现可靠的主要药理学效果并且具有优良的制剂稳定性，用于避免过量释放主要药物，例如耐醇性。一种持续释放药物组合物，所述组合物含有：(A)盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物，(B)中值粒径(D50)为40μm或更小的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、(C)羟丙基纤维素和(D)糖，其中在所述组合物中所含的组分(C)与组分(B)的重量比(C)/(B)为11/3-3/11。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物的口服持续释放药物组 合物，当口服给予一天一次或两次时，其可靠地呈现其主要药理学效果。
技术介绍
用于调节药物的血液浓度的持续释放制剂在主要药理学效果和不良反应之间的 分离、改善依从性（例如，通过改善延长的效力降低的剂量的数量）、医疗经济性等方面是 高度有用的。关于这一点，已报道一些技术用于持续释放制剂。同时，由于呈现主要药理学 效果的化合物具有多种化学性质，已报道目的在于适应这些化合物的多样性的配制持续释 放制剂的一些技术（参见例如，专利文献1和2)，虽然这些技术仍不足。 麻醉止痛药氢吗啡酮（参见例如，非专利文献1)具有有效的止痛效果，当口服给 予后，呈现的止痛效果是羟考酮强度的3. 5倍和是吗啡强度的5倍，并且作为注射剂时，是 吗啡强度的8倍。此外，可将该药物给予对于服用提高剂量的现有药物具有困难的患者。出 于这些原因，药物在全世界广泛使用并且也使用了很长的时间。与吗啡相比，已知氢吗啡酮 和另一种麻醉止痛药羟考酮在阿片样物质-特异性不良反应（便秘、恶心或呕吐、痒、嗜眠、 呼吸抑制等）方面高度耐受。已知羟考酮通过细胞色素 CYP450(CYP3A4或CYP2D6)经历代 谢，因此需要小心其与抑制CYP3A4或CYP2D6的药物的组合使用。另一方面，比起羟考酮、芬 太尼和吗啡，氢吗啡酮较少抑制细胞色素 CYP450 (CYP3A4或CYP2D6)，有利地，不太可能与 通过CYP代谢的药物相互作用。此外，其代谢物不具有止痛效果。因此，氢吗啡酮具有以下 优点：例如，比起吗啡，该药物可以更安全地使用，即使对于肾功能劣化的患者，肾作为排泄 路径起作用；该药物不呈现组胺释放作用；和比起吗啡，该药物具有较少的不良反应（痒）。 在癌症治疗中，疼痛管理对于改善患者的QOL非常重要，并且还组成治疗的显著 部分。氢吗啡酮或羟考酮在阿片样物质交替中为典型的海外使用的药物用于癌症疼痛，并 且可能作为标准药物来控制患者的疼痛做出大的贡献。 总的来说，在用于口服给予的持续释放制剂的设计中的问题是当由于在上胃肠道 中食物的存在、胃肠活动性等等引起的机械应力使持续释放制剂塌陷时，药物的剂量倾泻 (参见专利文献3)。氢吗啡酮或羟考酮为碱性化合物和高度水溶性药物，因此容易可溶于 中性含水溶液中，例如中性缓冲液。然而，麻醉止痛药的剂量倾泻，具有在一些情况下变为 致命的不良反应的风险。剂量倾泻问题的解决方案为麻醉止痛药的持续释放制剂的决定性 问题。根据研宄结果，发现Palladone (R)(先前已知的麻醉止痛药氢吗啡酮的持续释放制 剂）当与醇共同服用时，引起由于持续释放制剂的破坏引起的剂量倾泻（参见例如，非专利 文献2)。因此，美国食品药品管理局（FDA)要求从市场撤回Palladone (R)的持续释放胶囊 (参见2005年7月13日的FDA综合报道）。FDA进一步警告患者当Palladone (R)与醇饮 料共同服用可能招致致死的结果。针对该背景，需要含有麻醉止痛药（例如氢吗啡酮或羟 考酮）作为主要药学活性成分的醇-抗性持续释放制剂（持续释放药物组合物），而没有可 能的剂量倾泻。 引用列表 非专利文献 非专利文献 l:Expert Opin. Pharmacother.，2010，11(7)，1207_1214 非专利文献2 :Drug Development and Industrial Pharmacy (药物开发和工业药剂 学），33 :1101-1111，2007 专利文献 专利文献1 :日本专利申请公布号2006/507216 专利文献2 :日本专利申请公布号2004/518676 专利文献3:国际公布号WO 2011-102504 专利技术概述 技术问题 本专利技术的一个目的是提供一种用于口服给予的持续释放药物组合物，所述组合物含有 盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物作为主要药学活性成分，其避免由机械应力和醇的存在 引起的药物的剂量倾泻，当口服给予一天一次或两次时，可靠地呈现其主要药理学效果，并 且具有优良的稳定性。 解决问题的方案 本专利技术人关于用于口服给予的持续释放药物组合物已进行勤奋的研宄，所述组合物含 有盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物作为主要药学活性成分。结果是，本专利技术人已发现持 续释放药物组合物可避免在醇存在下药物的剂量倾泻并且满足延长的溶出度性质，所述组 合物包含：(A)盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物、（B)中值粒径（D 5tl)为40 μ m或更小的 乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（下文中，也缩写为HPMCAS)、（C)纤维素衍生物和（D)糖。 本专利技术人进一步发现用于避免形成在持续释放药物组合物的储存期间，由于在持续释放药 物组合物中的盐酸氢吗啡酮的时间-依赖性分解引起的相关物质的配制方法。基于这些发 现，已完成本专利技术。 具体地，本专利技术提供以下（1)-(24): (1) 一种持续释放药物组合物，所述组合物包含：(A)盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水 合物、（B)中值粒径（D5tl)为40 μπι或更小的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、（C)羟丙基纤 维素和⑶糖，其中 在所述组合物中组分（C)与组分（B)的重量含量比（CV(B)为11/3-3/11。 (2)根据⑴的持续释放药物组合物，其中组分⑶的中值粒径（D5tl)为20 μπι或 更小。 ⑶根据⑴的持续释放药物组合物，其中组分⑶的中值粒径（D5tl)为10 μπ!或 更小，并且D9tl为20 μ m或更小。 (4)根据（1)-(3)中任一项的持续释放药物组合物，其中在所述组合物中组分 (B)的含量为5-75重量％。 (5)根据（1)-⑶中任一项的持续释放药物组合物，其中在所述组合物中组分 (B)的含量为10-60重量％。 (6)根据（1)-(5)中任一项的持续释放药物组合物，其中在所述组合物中，组分 (A)关于游离形式的盐酸氢吗啡酮或关于无水形式的盐酸羟考酮水合物的含量为0. 3-30 重量％。 (7)根据（1)-(6)中任一项的持续释放药物组合物，其中在所述组合物中组分 (C)的含量为5-75重量％。 (8)根据（1)-(6)中任一项的持续释放药物组合物，其中在所述组合物中组分 (C)的含量为10-60重量％。 (9)根据（1)-⑶中任一项的持续释放药物组合物，其中在所述组合物中组分 (C) 与组分⑶的含量比（CV⑶为10/4-7/7。 (10)根据（1)-(9)中任一项的持续释放药物组合物，其中所述羟丙基纤维素为 粘度为150-400 mPa · S或1000-4000 mPa · S的羟丙基纤维素。 (11)根据（I)-(IO)中任一项的持续释放药物组合物，其中在所述组合物中组分 (D) 为乳糖或糖醇。 (12)根据（11)的持续释放药物组合物，其中所述糖醇为甘露糖醇、木糖醇或赤 藓糖醇。 (13)根据（1)-(12)中任一项的持续释放药物组合物，其中所述组合物为片剂形 式。 (14)根据（1)-(12)中任一项的持续释放药物组合物，所述组合物为包含以下组 分的持续释放药物组合物：(A)盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物、（B)中值粒径（D 5tl)为 40 μπι或更小的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、（C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种持续释放药物组合物，所述组合物包含：(A)盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物，(B)中值粒径(D50)为40 μm或更小的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，(C)羟丙基纤维素和(D)糖，其中在所述组合物中组分(C)与组分(B)的重量含量比(C)/(B)为11/3‑3/11。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：矢田修一，矢野秀树，吉田和弘，福井幸子，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP