一种放射性核素制造技术

本发明专利技术涉及一种放射性核素

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于功能性树状大分子材料的制备领域，特别涉及一种放射性核素131I标记的叶酸靶向的多功能树状大分子的制备方法。
技术介绍
癌症是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。鉴于恶性肿瘤的局部浸润性和远端转移特性，使得癌症的治疗效果和治疗费用与发现癌症的时期密切相关。及早发现、及早治疗是减少癌症死亡率最为有效的方法。随着纳米科学与技术的发展，各种纳米体系已经开始应用于癌症的早期诊断和治疗，包括氧化铁纳米颗粒、量子点、碳纳米管、金纳米颗粒、树状大分子、硅纳米材料等均可被赋予成像及治疗功能，而一个理想的能够用于癌细胞早期靶向诊断与治疗的纳米粒子系统应该同时负载靶向分子、成像试剂分子和药物，既可以携带足够的成像剂和治疗药物，又可以将其高效地定向输送到肿瘤等病灶区域，以给病灶区提供充足的成像信号和药物浓度。因此，借助功能化的纳米负载系统将诊断与治疗相结合，可望实现癌症的“诊疗”一体化。核医学成像技术是通过收集、显示放射性核素在体内的分布密度及流动变化情况，获得脏器、骨骼和病变的形状、位置及功能信息的一种技术。放射性核素示踪试剂是由血管注入并随血液流动在体内聚集、分布，随时间而变化。因此，核医学成像已经超出了解剖学结构显影的范围，能够反映脏器或系统的功能变化，且能进行有效的肿瘤诊断，特别在全身骨扫描、甲状腺及甲状旁腺功能显影、肝血池显影中能方便地发现肿瘤并鉴别肿瘤的性质。常使用的探针是用18F、13N、11C、99mTc，131I及201Tl等生物组织中含量最多元素的放射性核素标记的化合物，它们具有与体内分子类似(包括细胞代谢)的特点。而放射性核素131I能够衰减可发射出γ射线及β射线。γ射线可用于生物体内成像及其体内生物分布研究，β射线可被用于进行放射性治疗。因此，131I能够被用作功能性的核素同时进行单光子发射计算机断层成像(SPECT)及放射性治疗。但由于分子131I在体内较短的血液循环时间及较差的特异性分布限制了其作为有效的诊疗核素进行生物医学应用。因此构建一个有效的负载131I的纳米系统成为体内SPECT成像及放射性治疗的关键。聚酰胺胺(poly(amidoamine),PAMAM)树状大分子是通过支化单元逐步重复反应得到的具有树状高度支化结构的大分子。分子结构包括三部分：多臂引发核；由多个重复单元组成的支架；表面多功能基团。它具有高度支化、高度单分散性，拥有可控的、规则的结构和组成。它不仅由于表面拥有众多的功能基团而具有独特的表面物理、化学性质，而且具有独特的内部空腔结构。表面具有一层官能基团，可以通过链-离子间的相互作用，酸-碱相互作用等稳定金属离子，形成复合材料。例如Shen Y.M.等(Zhang,Y.Q.；Shen,Y.M et al.Journal of Medicinal Chemistry.2010,53,3262)利用端基为氨基的第五代PAMAM树状大分子为模板修饰金属离子螯合剂二乙基三胺五乙酸(DTPA)以螯合放射性元素锝(99mTc)，并修饰靶向试剂叶酸及聚乙二醇用于体内SPECT成像。Shi X.Y.等(Chen,Q.；Zhang,G.X.；Shi,X.Y.et al.Biomaterials.2013,34,5200)利用端基为氨基的第五代PAMAM树状大分子为模板负载钆(Gd)离子并原位还原制备金纳米颗粒，形成MR/CT双模态成像体系，并在树状大分子外围修饰靶向分子等，制备得到的纳米材料具有良好生物相容性，可对癌症细胞进行有效地靶向和成像。树状大分子由于其独特的物化性质，可作为多功能靶向分子显像探针的载体，也是药物的优良载体。因此，可根据树状大分子优良的理化性质，利用靶向基团将显像探针带到目标部位实现肿瘤的早期诊断，并通过放射性核素独特的性质实现癌症的放射性治疗，有效的抑制癌细胞的生长。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种放射性核素131I标记的叶酸靶向的多功能树状大分子的制备方法，本专利技术方法制备过程简单，实验条件为常温常压，易于操作，所采用的制备程序可用于其它功能化树状大分子的制备，具有很好的使用价值。本专利技术的一种放射性核素131I标记的叶酸靶向的多功能树状大分子的制备方法，包括：(1)将叶酸FA溶于溶剂中，加入EDC活化2-3h，然后加入NH2-PEG-COOH溶液，搅拌反应1-2d，得到FA-PEG-COOH；(2)将第五代聚酰胺-胺树状大分子溶液G5.NH2加入3-(4-羟基苯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯HPAO溶液，搅拌反应24h，得到G5.NH2-HPAO；(3)将FA-PEG-COOH的水溶液经过EDC活化2-3h，然后加入到G5.NH2-HPAO的水溶液中，搅拌反应2-3d，得到树状大分子G5.NH2-HPAO-(PEG-FA)溶液；(4)将上述树状大分子G5.NH2-HPAO-(PEG-FA)溶液中加入三乙胺N(C2H5)3搅拌20-40min，最后加入乙酸酐Ac2O，搅拌反应12-24h，透析，冷冻干燥，得到功能化的树状大分子G5.NHAc-HPAO-(PEG-FA)；(5)将上述功能化的树状大分子G5.NHAc-HPAO-(PEG-FA)的PBS溶液中加入氯胺T(ch-T)及碘化钠Na131I，反应2min后，加入Na2S2O5及碘化钾，反应1min，分离纯化，即得放射性元素碘131I标记的纳米材料131I-G5.NHAc-HPAO-(PEG-FA)。所述步骤(1)、(2)中溶剂均为二甲基亚砜DMSO。所述步骤(1)中EDC与FA的摩尔比为1：1，FA与NH2-PEG-COOH的摩尔比为1.5-2：1。所述步骤(2)中HPAO与第五代聚酰胺-胺树状大分子的摩尔比为12:1。所述步骤(3)中FA-PEG-COOH与G5.NH2-HPAO的摩尔比为50:1，EDC与FA-PEG-COOH的摩尔比为20:1。所述步骤(4)中三乙胺N(C2H5)3、乙酸酐Ac2O和树状大分子G5.NH2-HPAO-(PEG-FA)的摩尔比为120-660:100-550:1。所述步骤(4)中透析为用纤维素透析膜MWCO＝14000，在磷酸盐缓冲溶液和蒸馏水中透析3-5天。所述步骤(5)中Na131I放射性活性为185-370MBq。所述步骤(5)中分离纯化为：用PD-10脱盐层析柱分离纯化，以pH＝7.2-7.4的PBS为流动相，每15滴收集在同一试管中，总共收集20管，用放射性活度仪测量放射性活性以收集纯13本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种放射性核素131I标记的叶酸靶向的多功能树状大分子的制备方法，包括：(1)将叶酸FA溶于溶剂中，加入EDC活化2‑3h，然后加入NH2‑PEG‑COOH溶液，搅拌反应1‑2d，得到FA‑PEG‑COOH；(2)将第五代聚酰胺‑胺树状大分子溶液G5.NH2加入3‑(4‑羟基苯基)丙酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯HPAO溶液，搅拌反应24h，得到G5.NH2‑HPAO；(3)将FA‑PEG‑COOH的水溶液经过EDC活化2‑3h，然后加入到G5.NH2‑HPAO的水溶液中，搅拌反应2‑3d，得到树状大分子G5.NH2‑HPAO‑(PEG‑FA)溶液；(4)将上述树状大分子G5.NH2‑HPAO‑(PEG‑FA)溶液中加入三乙胺N(C2H5)3搅拌20‑40min，最后加入乙酸酐Ac2O，搅拌反应12‑24h，透析，冷冻干燥，得到功能化的树状大分子G5.NHAc‑HPAO‑(PEG‑FA)；(5)将上述功能化的树状大分子G5.NHAc‑HPAO‑(PEG‑FA)的PBS溶液中加入氯胺T(ch‑T)及碘化钠Na131I，反应2min后，加入Na2S2O5及碘化钾，反应1min，分离纯化，即得放射性元素碘131I标记的纳米材料131I‑G5.NHAc‑HPAO‑(PEG‑FA)。...

【技术特征摘要】
1.一种放射性核素131I标记的叶酸靶向的多功能树状大分子的制备方法，包括：
(1)将叶酸FA溶于溶剂中，加入EDC活化2-3h，然后加入NH2-PEG-COOH溶液，搅拌
反应1-2d，得到FA-PEG-COOH；
(2)将第五代聚酰胺-胺树状大分子溶液G5.NH2加入3-(4-羟基苯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚
胺酯HPAO溶液，搅拌反应24h，得到G5.NH2-HPAO；
(3)将FA-PEG-COOH的水溶液经过EDC活化2-3h，然后加入到G5.NH2-HPAO的水溶液
中，搅拌反应2-3d，得到树状大分子G5.NH2-HPAO-(PEG-FA)溶液；
(4)将上述树状大分子G5.NH2-HPAO-(PEG-FA)溶液中加入三乙胺N(C2H5)3搅拌
20-40min，最后加入乙酸酐Ac2O，搅拌反应12-24h，透析，冷冻干燥，得到功能化的
树状大分子G5.NHAc-HPAO-(PEG-FA)；
(5)将上述功能化的树状大分子G5.NHAc-HPAO-(PEG-FA)的PBS溶液中加入氯胺T
(ch-T)及碘化钠Na131I，反应2min后，加入Na2S2O5及碘化钾，反应1min，分离纯
化，即得放射性元素碘131I标记的纳米材料131I-G5.NHAc-HPAO-(PEG-FA)。
2.根据权利要求1所述的一种放射性核素131I标记的叶酸靶向的多功能树状大分子的制备方
法，其特征在于：所述步骤(1)、(2)中溶剂均为二甲基亚砜DMSO。
3.根据权利要求1所述的一种放射性核素131I标记的叶酸靶向的多功能树状大分子的制备方
法，其特征在于：所述步骤(1)中EDC与FA的摩尔比为1：1，FA与NH2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：史向阳，朱静怡，熊智娟，赵晋华，赵凌舟，
申请(专利权)人：东华大学，上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31