3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一类具有新型结构的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用，该类化合物可用于治疗缺血性脑中风。化合物结构通式如下：。

【技术实现步骤摘要】

本发涉及一种3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和在缺血性脑中风中的应用。
技术介绍
脑中风严重危害人类健康，是世界范围内引起死亡的主要原因之一，每年约有600万人死于该病，幸存者的致残率也非常高。缺血性脑中风占所有脑中风的85%，是中老年人的常见多发病，且具有高发病率、高致残率、高死亡率和高复发率的特点。缺血性脑中风导致的脑部组织的损伤是由于包含神经递质（谷氨酸）兴奋性毒性，氧化应激，炎症，缺氧缺糖、缺血清等引起的细胞凋亡等多种因素的作用而产生的。 尽管目前临床治疗脑中风的手段已取得了一定的进展，如溶栓药组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），但这种方法有一定的局限性，如有效治疗时间窗较窄，容易引起出血。因此，对具有治疗缺血性脑中风的潜在药物的研究迫在眉睫。通过体外脑缺血神经保护作用评价（包括谷氨酸诱导的神经细胞损伤模型，神经细胞缺氧缺糖损伤模型，神经细胞缺血清损伤模型等）及体内（动物模型）脑缺血神经保护作用评价是发现具有潜在治疗缺血性脑卒中疾病的活性化合物的有效手段。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一类3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用，它可用于治疗缺血性脑中风。3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物，其特征在于该化合物的结构通式如下：其中：R1、R2独立的选自：氢、碳原子数为1-3的烷基、碳原子数为1-3的烷氧基或卤素；R3为氢、碳原子数为1-5的烷基或 (CH2)nR4，n=2-5，R4为咪唑、1,2,4-三氮唑或吗啉。所述的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物，其特征在于所述的烷基包括直链烷基、支链烷基或环烷基，所述的烷氧基包括直链烷氧基、支链烷氧基或环烷氧基。所述的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物，其特征在于所述的R1为氢，R2为氟、甲基、氯、溴、甲氧基；R3为氢、甲基、丁基、异丙基、烯丙基、丁基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、3-羟丙基、3-吗林丙基。所述的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）涉及的2-肼基取代吡啶、2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯、2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰胺、取代吲哚、2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯、2-(取代吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯及目标产物3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺的结构式分别如式（1）、式（2）、式（3）、式（4）、式（5）、式（6）及式（7）所示：其中：R1、R2独立的选自：氢、碳原子数为1-3的烷基、碳原子数为1-3的烷氧基或卤素；R3为氢、碳原子数为1-5的烷基或 (CH2)nR4，n=2-5，R4为咪唑、1,2,4-三氮唑或吗啉；2）如式（3）所示的2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰胺类化合物的制备将式（1）所示的2-肼基取代吡啶、丙二酸二乙酯及三氯氧磷加热回流至反应结束，后处理得到式（2）所示的2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯（2）与含氨的甲醇饱和溶液在压力反应容器中发生氨解反应，经后处理得式（3）所示的2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰胺；3）如式（6）所示的2-(取代吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯类化合物的制备将如式（4）所示的取代吲哚溶于无水乙醚中，控制温度0-5 oC，慢滴加草酰氯的无水乙醚溶液，滴完后保温反应1 h，然后降温至-25 ℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液保温搅拌反应，处理后得如式（5）所示的2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯，在NaH存在下，与卤代烃反应得到式（6）所示的2-(取代吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯类化合物；4）如式（7）所示的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物的制备在有机溶剂中，加入步骤2）得到的如式（3）所示的2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰胺及步骤3）得到的如式（6）所示的2-(取代吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯类化合物，搅拌溶解，控制温度-5~00C， 缓慢滴入叔丁醇钾的叔丁醇溶液，滴完后升至室温反应2h，再后处理得3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物。所述的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的卤代物为碘甲烷、烯丙基溴、溴丁烷、2-溴丙烷、1-(3-氯丙基)-1H-咪唑、3-溴丙基叔丁基二甲基硅烷或4-(3-氯丙基)吗啉。所述的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的有机溶剂为无水四氢呋喃或无水DMF。所述的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗缺血性脑中风药物中的应用。本专利技术的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物可以由2-（取代1,2,4-三氮唑[4,3-a]吡啶-3-基）乙酰胺（3）与2-(取代吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯（6）在叔丁醇钾的作用下缩合制得，其反应方程式如下：本专利技术通过采用上述技术，由由2-（取代1,2,4-三氮唑[4,3-a]吡啶-3-基）乙酰胺（3）与2-(取代吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯（6）在叔丁醇钾的作用下缩合制得3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物，其操作简单、反应条件温和、对设备要求低，而且得到的产品结构经过认证，产品收率好，而且该类产品适用于在制备缺血性脑中风治疗药物的应用，在脑缺血病理条件下的经典体外神经细胞损伤模型，如谷氨酸诱导的神经细胞损伤模型，缺糖缺氧条件下神经细胞损伤模型和血清缺失引起的神经细胞损伤模型等中的神经起到一定的保护作用。附图说明图1为化合物7c, 7f, 7h, 7l和7m剂量依赖性地抑制谷氨酸(Glu)引起的神经细胞死亡示意图；图2为化合物7c, 7f, 7h, 7l本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑(1,2,4‑三氮唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)‑4‑(1H‑吲哚‑3‑基)马来酰亚胺类衍生物，其特征在于该化合物的结构通式如下：其中：R1、R2独立的选自：氢、碳原子数为1‑3的烷基、碳原子数为1‑3的烷氧基或卤素；R3为氢、碳原子数为1‑5的烷基或 (CH2)nR4，n=2‑5，R4为咪唑、1,2,4‑三氮唑或吗啉。

【技术特征摘要】
1.3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物，其特征在于该化合物的结构通式如下：
其中：R1、R2独立的选自：氢、碳原子数为1-3的烷基、碳原子数为1-3的烷氧基或卤素；R3为氢、碳原子数为1-5的烷基或 (CH2)nR4，n=2-5，R4为咪唑、1,2,4-三氮唑或吗啉。
2.根据权利要求1所述的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物，其特征在于所述的烷基包括直链烷基、支链烷基或环烷基，所述的烷氧基包括直链烷氧基、支链烷氧基或环烷氧基。
3.根据权利要求1所述的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物，其特征在于所述的R1为氢，R2为氟、甲基、氯、溴、甲氧基；R3为氢、甲基、丁基、异丙基、烯丙基、丁基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、3-羟丙基、3-吗林丙基。
4.一种根据权利要求1所述的3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）涉及的2-肼基取代吡啶、2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯、2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰胺、取代吲哚、2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯、2-(取代吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯及目标产物3-(1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)马来酰亚胺的结构式分别如式（1）、式（2）、式（3）、式（4）、式（5）、式（6）及式（7）所示：
其中：R1、R2独立的选自：氢、碳原子数为1-3的烷基、碳原子数为1-3的烷氧基或卤素；R3为氢、碳原子数为1-5的烷基或 (CH2)nR4，n=2-5，R4为咪唑、1,2,4-三氮唑或吗啉；
2）如式（3）所示的2-(取代1,2,4-三氮唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙酰胺类化合物的制备
将式（1）所示的2-肼基取代吡啶、丙二酸二乙酯及三氯氧磷加热回流至反应结束，后处理得到式（2）所示的2-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶青，李佳，庞涛，高建荣，周宇波，许磊，毛伟丽，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33