一种依维莫司的片剂制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体地为一种依维莫司的片剂。所述依维莫司片剂，含有依维莫司、羟丙基纤维素、气相二氧化硅，将依维莫司、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。本发明专利技术与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

【技术实现步骤摘要】
一种依维莫司的片剂
本专利技术涉及药物制剂领域，具体地为一种依维莫司的片剂。
技术介绍
依维莫司(everolimus)是西罗莫司(Sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin)的衍生物，故依维莫司又称40-O-(2-轻乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-轻乙基)-西罗莫司。依维莫司，分子式：C53H83NO14，分子量：958.22，结构式如下：依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司由瑞士诺华公司(NovartiS)最先研制开发，商品名certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。FDA批准其用于舒尼替尼或索拉非尼治疗晚期肾癌失败的患者，根据诺华的研究，依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67％的死亡率。通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用(通过有效抑制肿瘤细胞VEGF的生成和VEGF诱导的内皮细胞的增殖)。2010年，依维莫司被批准用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。此外，除了肾细胞癌和器官移植后的排异，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。依维莫司为白色至微黄色粉末，亲脂性，25℃时水中溶解度小于0.01％(g/ml)，因此提高其溶出度显得尤为重要。中国专利技术专利CN102138903A公开了一种依维莫司固体口服药物组合物，包括依维莫司或其衍生物和赋形剂组成的组合物，所述组合物的水溶液的pH值为4～7，所述依维莫司或其衍生物占所述组合物的重量百分比为0.05～5％，通过流化床包裹技术对主药进行均匀分散。其缺点在于制备工艺复杂，生产操作难度大，成本高；制备过程中用到水或其它溶剂且需要加热，造成制备的药物杂质大，稳定性差。中国专利技术专利CN103610646A公开了一种含依维莫司的固体分散体的制备方法，该方法是将依维莫司与一种高聚物载体HPMC溶于有机溶剂后，经离心喷雾干燥制得。其缺点在于有机溶剂的使用会不会对依维莫司和赋形剂产生影响以及有机溶剂的残留问题，设备问题，人员操作安全问题，残留溶剂的检测问题等，不仅会增加操作工艺的复杂性，还存在安全隐患，同时增加了成本。目前，诺华上市了依维莫司的片剂和分散片，但是其中含有二叔丁基对甲酚。二叔丁基对甲酚是一种油溶性的有机化合物，因其可以和自由基产生化学反应，并减慢食物中氧化还原反应的速度，由此可以保持食物的颜色、气味和味道，主要在食品添加剂中被用作抗氧化剂。由于二叔丁基对甲酚具有低毒性，且受潮或光照都会引起变质，日本、罗马尼亚、瑞典、澳洲、美国等地都禁止在食物中加入。诺华的上市制剂中添加了抗氧剂二叔丁基对甲酚，影响产品的性质，给患者用药带来安全性隐患。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种快速溶出的依维莫司片剂。专利技术人将固体分散体技术与增溶剂和吸附剂结合，首先制备固体分散体増溶药物，将药物的分散体溶液用气相二氧化硅吸附，再与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，所得片剂溶出迅速。具体而言，本专利技术是通过如下技术实现的：本专利技术提供了一种依维莫司片剂，含有依维莫司、羟丙基纤维素、气相二氧化硅、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料。所述的依维莫司片剂，依维莫司与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:6～11。优选地，重量比为1:9。所述的依维莫司片剂由如下方法制备而成：依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。所述的依维莫司片剂，依维莫司与羟丙基纤维素的重量比为1:5～6。所述的依维莫司片剂，依维莫司与气相二氧化硅的重量比为1:15～22。优选地，重量比为1:20。所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。优选地，所述的填充剂为微晶纤维素；所述的崩解剂为交联聚维酮；所说的润滑剂为硬脂酸镁。本专利技术与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例1制备工艺：依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。实施例2制备工艺：依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。实施例3制备工艺：依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。实施例4制备工艺：依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和淀粉、低取代羟丙基纤维素、滑石粉混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。实施例5制备工艺：依维莫司气流粉碎，粒径为D90＝10.8，加入处方量的羟丙基纤维素、气相二氧化硅、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。实施例6制备工艺：依维莫司气流粉碎，粒径为D90＝10.8，加入处方量的羟丙基纤维素、气相二氧化硅、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。实施例7制备工艺：称取处方量的依维莫司和微晶纤维素混合均匀。把依维莫司微晶纤维素混合物加入粉碎机中粉碎3分钟，然后与处方量的气相二氧化硅、羟丙基纤维素、交联羧聚维酮、混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。直接压片得依维莫司片。对比实施例1制备工艺：依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。对比实施例2制备工艺：依维莫司气流粉碎，D90＝10.3微米，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。验证实施例溶出度测定。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法)，以0.4％十二烷基硫酸钠水溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品约12.5mg，置于50ml量瓶中，先加乙睛5ml使其溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取lml置于50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依维莫司片剂，其特征在于，含有依维莫司、羟丙基纤维素、气相二氧化硅和其他药学上可接受的辅料；所述依维莫司与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:6～11。

【技术特征摘要】
1.一种依维莫司片剂，其特征在于，含有依维莫司、羟丙基纤维素、气相二氧化硅和其他药学上可接受的辅料；所述依维莫司与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:6～11；由如下方法制备而成：依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。2.根据权利要求1所述的依维莫司片剂，其特征在于，依维莫司与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:9。3.根据权利要求1所述的依维莫司片剂，其特征在于，依维莫司与羟丙基纤维素的重量比为1:5～6。4.根据权利要求1所述的依维莫司片剂，其特征在于，依维莫司与气相二氧化硅的重量比为1:15～2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，丁兵，刘庆晓，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37