4H‑吡啶并[3,2‑e][1,3]噻嗪‑4‑酮类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种新颖的4

【技术实现步骤摘要】
4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物及其应用
本专利技术涉及医药
，确切地说它是具有抗真菌活性的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物、盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物及其应用。
技术介绍
真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研究开发作用于全新靶点的高效、低毒、广谱的抗真菌药物仍是一项具有挑战性和创新性的任务，并具有重要意义。硫色满酮衍生物是我们科研小组前期工作中发现的一类具有抗真菌活性的化合物，体外初步抑菌实验结果表明它们对供试真菌表现出较强的抑制活性，尤其是对深部真菌的活性均高于对照药，其急性毒性试验表明该类化合物毒性极小或无毒，Ames实验结果呈阴性，表明该类化合物有进一步研究开发价值。BellottiA等曾报道苯并[d]异噻唑类化合物对酵母菌和霉菌均有不同程度的抑菌活性。ZaniF等经过进一步研究发现该类化合物对念珠菌和皮肤真菌抑菌活性也很显著，而将苯并[d]异噻唑变成苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，则发现其抑菌活性明显增强。我们科研小组前期工作中设计、合成的2-取代苯并异噻唑酮类化合物对红色毛癣菌、石膏样小孢子菌、新生隐球菌和红色酵母菌都显示出较为突出的抑菌活性，而且对红色毛癣菌还具有杀菌活性。本专利技术设计并合成了一系列结构新颖的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类系列物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试，旨在建立初步的构效关系，从中发现活性高、毒性小、可供临床前研究的新型抗真菌化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新颖的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物、盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物及其制备方法，作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。它的结构式如式Ⅰ。其中：R1，R2＝H原子，C1-C10烷基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳基,C1-C10脂肪酰基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳酰基，含1～4个杂原子的5-7元杂环基，R1，R2可以相同，也可以不同；R3＝H原子，卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C10烷基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳基，C1-C10的烷氧基；按照本专利技术，在取代基的定义中：优选的R1，R2为H原子，C1-C10烷基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳基，C1-C10脂肪酰基更为优选的R1为H原子，C1-C10烷基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳基优选的R3为H原子，卤素，羟基，氨基,甲基，硝基，三氟甲基，C1-C10的烷氧基更为优选的R3为H原子，卤素，甲基，硝基按照本专利技术，特别优选的上式Ⅰ的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物选自：2-苄氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮；2-(2-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮；2-(3-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-甲氧基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-甲氧基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-甲氧基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,4-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3,4-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,5-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,6-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,4-二氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3,4-二氯基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,5-二氯基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,6-二氯基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,4-二氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3,4-二氟基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,5-二氟基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,6-二氟基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氯-4-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-氯-4-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氯-2-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-乙基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(1-吗啉基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(1-哌啶基)氨基-4H-吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的4H‑吡啶并[3,2‑e][1,3]噻嗪‑4‑酮类衍生物、其盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物其中：R1，R2 = H原子，C1‑C10烷基，C1‑C10脂肪酰基，取代或未取代的C6‑C10芳基, 所述取代基为卤素，羟基，氨基, 氰基，硝基，三氟甲基，取代或未取代的C6‑C10芳酰基，所述取代基为卤素，羟基，氨基, 氰基，硝基，三氟甲基，C1‑C6烷基，含1～4个杂原子的5‑7元杂环基， R1，R2可以相同，也可以不同；R3 = H原子，卤素，羟基，氨基, 氰基，硝基，三氟甲基，C1‑C10烷基，C1‑C10的烷氧基，取代或未取代的C6‑C10芳基，所述取代基为卤素，羟基，氨基, 氰基，硝基，三氟甲基，C1‑C6烷基。

【技术特征摘要】
1.如下所述的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物及其盐：2-(3-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-乙基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮2-(2,4-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,5-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3,5-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮2-(2,6-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3,5-二氯基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3,5-二氟基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氯-2-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭春，苏昕，丛琳，梁振，田野，李硕，潘岩，孙寰宇，李婵，韩雪，崔巧平，吕正敏，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21