一种阿霉素键合药及其制备方法、物理凝胶及其应用技术

本发明专利技术提供了一种阿霉素键合药，具有式I或式II所示的结构。本发明专利技术提供了一种阿霉素键合药的制备方法，包括：将具有式III或式V所示结构的阿霉素衍生物和具有式IV所示结构的化合物进行反应，得到阿霉素键合药。本发明专利技术提供了一种物理凝胶，包括质量比为(10～30):(90～70)的阿霉素键合药和无机溶剂。本发明专利技术提供的物理凝胶在25℃以下呈现溶液状态，随着温度的升高，这种物理凝胶呈现出凝胶的状态；因此本发明专利技术提供的这种物理凝胶在体内呈现凝胶状态，能够延长阿霉素在肿瘤部位的作用时间，增强阿霉素的长效治疗效果。而且，本发明专利技术提供的这种物理凝胶可用于负载其他相同或不同作用机理的抗肿瘤药物，增强抗肿瘤的协同作用。

【技术实现步骤摘要】
一种阿霉素键合药及其制备方法、物理凝胶及其应用
本专利技术涉及凝胶
，尤其涉及一种阿霉素键合药及其制备方法、物理凝胶及其应用。
技术介绍
阿霉素，又名1，4-羟基柔红霉素、1，4-羟基正红霉素、多索荣比星或羟基红比霉素，是一种蒽环抗生素类高效广谱的抗肿瘤药物，对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制是嵌入DNA分子，破坏核酸结构和抑制大分子的合成。阿霉素被广泛用于临床，主要用于治疗肝癌、肺癌、急性白血病、胃癌、食道癌、恶性淋巴癌、膀胱癌、骨肉瘤、宫颈癌、睾丸癌、甲状腺癌、神经母细胞癌和软骨组织瘤等。目前，临床上经静脉滴注是阿霉素的主要给药途径，然而静脉给药后阿霉素会迅速分布全身，由于对肿瘤组织缺少靶向性，能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使阿霉素的生物利用度不高，药效低下，需要多次给药，从而对身体的正常组织和器官造成巨大的毒副作用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种阿霉素键合药及其制备方法、物理凝胶及其应用，本专利技术提供的阿霉素键合药具有较好的温敏特性，能够制备具有温敏特性的物理凝胶，这种物理凝胶能够直接作用到病变部位，提高阿霉素的利用度，增加疗效并降低毒副作用，减少给药次数。而且，本专利技术提供的这种物理凝胶可用于负载其他相同或不同作用机理的抗肿瘤药物，增强抗肿瘤的协同作用。本专利技术提供了一种阿霉素键合药，具有式I或式II所示的结构：式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。优选的，所示式I中，20≤j≤40，20≤i≤40，50≤n≤100，50≤m≤100。所述式II中，20≤j1≤40，20≤i1≤40，50≤n1≤100，50≤m1≤100。优选的，所述式I具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比选自(1.0～2.0):1:(1.0～2.0)；所述式II具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比选自(1.0～2.0):1:(1.0～2.0)。本专利技术提供的阿霉素键合药具有较好的温敏特性，可用于制备具有温敏特性的物理凝胶，从而使这种阿霉素键合药被直接作用至病变部位持续释放，通过增强渗透和滞留效应实现药物在肿瘤部位的富集，增加阿霉素的疗效，并减少阿霉素对非病变部位产生的毒副作用。实验结果表明，本专利技术提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化表现为随温度的增加粒径随之增加，可知本专利技术提供的阿霉素键合药具有较好的温敏特性；将本专利技术提供的阿霉素键合药进行治疗小鼠的肝癌肿瘤测试，测试结果为，本专利技术提供的阿霉素键合药具有较好的肿瘤抑制效果。本专利技术提供了一种阿霉素键合药的制备方法，包括：将具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第一有机溶剂中进行第一缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式I所示的结构：式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；或将具有式V所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中进行第二缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式II所示的结构：式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。优选的，所述第一缩合反应和第二缩合反应的温度独立地选自15℃～35℃。优选的，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比选自(0.5～2):1:(3～10):(0.05～0.5)；所述具有式V所示结构的阿霉素衍生物和具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比选自(0.5～2):1:(3～10):(0.05～0.5)。优选的，所述第一缩合反应和第二缩合反应的时间独立地选自24小时～108小时。优选的，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物的制备方法为：在三乙胺的作用下，将具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐和具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐在第三有机溶剂中进行第一氨解反应，得到具有式III所示结构的阿霉素衍生物；所述具有式V所示结构的阿霉素衍生物的制备方法为：在三乙胺的作用下，将具有式VIII所示结构的丁二酸酐和具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐在第四有机溶剂中进行第二氨解反应，得到具有式V所示结构的阿霉素衍生物；本专利技术提供的方法制备得到的阿霉素键合药具有较好的温敏特性，可用于制备温敏性物理凝胶，从而直接被作用到病变部位，增强阿霉素的疗效。此外，本专利技术提供的阿霉素键合药的制备方法工艺简单，便于操作。本专利技术提供了一种物理凝胶，包括阿霉素键合药和无机溶剂，所述阿霉素键合药和无机溶剂的质量比选自(10～30):(90～70)；所述阿霉素键合药具有式I或式II所示的结构：式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。本专利技术提供的物理凝胶具有温敏特性，在25℃以下时为液体状态，随着温度的升高而发生相变呈现凝胶状态，而且本专利技术提供的物理凝胶的凝胶化温度与人体温度相匹配；当物理凝胶为液态状态时可注射到人体体内，当所述物理凝胶到达人体内后受到温度的影响转变为凝胶状态，这种含有阿霉素键合药的凝胶可直接作用于病变部位，提高阿霉素的利用度并减少毒副作用。此外，本专利技术提供的物理凝胶还具有较好的降解性。实验结果表明，本专利技术提供的物理凝胶的凝胶化温度为20℃～40℃。本专利技术提供了上述物理凝胶在负载抗肿瘤药物中的应用，所述物理凝胶包括阿霉素键合药，所述阿霉素键合药和抗肿瘤药物的质量比选自1:(0.1～1)。本专利技术提供的物理凝胶可用于负载抗肿瘤药物，由于本专利技术提供的物理凝胶具有温敏特性，在低于25℃时呈现液体状态，可与抗肿瘤药物结合，当被注射到人体内后，由于温度的升高，发生体积相变形成凝胶，其中键合在凝胶内部的抗肿瘤药物可以通过扩散或凝胶的降解被释放到病变部位，达到药物缓释的作用。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。图1为本专利技术实施例1提供的具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐和阿霉素衍生物的核磁共振谱图与实施例2提供的阿霉素衍生物的核磁共振谱图；图2为本专利技术实施例9提供的产品、实施例10和实施例13提供的阿霉素键合药的核磁共振谱图；图3为本专利技术实施例10提供的阿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿霉素键合药，具有式I或式II所示的结构：式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

【技术特征摘要】
1.一种阿霉素键合药，具有式I或式II所示的结构：式I；式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；式II；式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150；所述式I具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比选自（1.0~2.0）:1:（1.0~2.0）；所述式II具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比选自（1.0~2.0）:1:（1.0~2.0）。2.根据权利要求1所述的阿霉素键合药，其特征在于，所示式I中，20≤j≤40，20≤i≤40，50≤n≤100，50≤m≤100；所述式II中，20≤j1≤40，20≤i1≤40，50≤n1≤100，50≤m1≤100。3.一种权利要求1所述的阿霉素键合药的制备方法，包括：将具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第一有机溶剂中进行第一缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式I所示的结构：式III；式IV；式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；式I；式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；或将具有式V所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中进行第二缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式II所示的结构：式V；式IV；式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；式II；式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建勋，孙殿奎，庄秀丽，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林;22