具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的药物组合物制造技术

用于口服的药物组合物包含作为活性药物成分的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺或其盐或其溶剂化物，并且包含作为酸添加剂的己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、或其任意组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的药物组合物相关技术的交叉引用本申请要求2012年9月19日提交的日本专利申请第2012-205681号的优先权，其公开内容全部并入本文以供参考。
本专利技术涉及包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物的用于口服的药物组合物。
技术介绍
生物利用度是显示所施用的药物在全身循环中到达血液并在其中起作用的程度的指数，其是与药效或毒性密切相关的临床重要参数。对生物利用度较低的药物的药效或毒性的预测或控制是困难的，因为它们有时不能达到预期的药效，或者其具有较大的个体内或个体间差异。因此，获得适当的生物利用度在药品开发中是重要的。口服药物受胃肠道吸收效率以及肝脏和胃肠道中的新陈代谢的影响。具体地，对于难溶性药物，改善从药物制剂的药物溶出度或者改善在水中的药物溶解性对获得适当的生物利用度是重要的。4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺或其盐是用于预防和/或治疗由前列腺素D合成酶，具体地，造血前列腺素D合成酶的抑制作用引起的过敏性疾病、炎症性疾病、退行性肌肉疾病等的药物(专利文献1)。然而，存在确保适当的生物利用度这一问题，因为药物在中性pH范围内的吸收和溶出度较低。为了改善药物溶出度和吸收，公知的是添加有机酸的方法。报道的技术包括，例如结合苯并咪唑化合物和pH调节剂比如富马酸一钠的技术(专利文献2)、结合吗啡喃衍生物和有机酸比如富马酸的技术(专利文献3)等。然而，关于4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，不存在报道溶出度和/或吸收通过如在本专利技术中添加作为酸添加剂的特定有机酸而得到改善的文献。引用列表专利文献PTL1：WO2010/104024PTL2：WO2008/123536PTL3：WO2008/143240
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的用于口服的药物组合物，该药物组合物具有改善的溶出度和/或吸收。问题的解决方案本专利技术的专利技术人将不同类型的有机酸添加到4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物中以评估其相容性、溶出度和吸收。结果发现，通过添加特定的有机酸例如己二酸、琥珀酸或富马酸作为酸添加剂，可获得具有优异溶出度和吸收的用于口服的药物组合物，而不影响4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的稳定性。因此完成本专利技术。具体地，本专利技术提供用于口服的药物组合物，其包括4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物，以及至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的有机酸。专利技术的有益效果本专利技术为患者和医护专业人员提供了具有优异溶出度和吸收的用于口服的药物组合物，因为活性药物成分的稳定性没有受到不利影响，并且药物组合物保证了其稳定性。附图说明图1示出实施例2中溶出度测试的结果。图2示出实施例3中溶出度测试的结果。图3示出实施例4中吸收测试的结果。图4示出实施例5中吸收测试的结果。图5示出实施例5中吸收测试的结果。具体实施方式如贯穿本公开内容所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括单数和复数两种，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。本专利技术的用于口服的药物组合物的活性药物成分是4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺。4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺可以是盐。本专利技术的化合物的盐的实例包括有机化学领域中通常使用的盐，例如酸加成盐。酸加成盐的实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和高氯酸盐；有机酸盐，例如醋酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和三氟乙酸盐；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；等。4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺可以是溶剂化物，优选地为水合物，并且更优选地为一水合物。本专利技术的用于口服的药物组合物包括酸添加剂。该酸添加剂是己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。这些酸添加剂可以单独使用或者两种或更多种组合使用。相对于每质量份的活性药物成分4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，酸添加剂的混合量为约0.25-5质量份，优选地约0.5-2质量份，更优选地约0.8-1.5质量份，并且最优选地约1质量份。当添加两种或更多种酸添加剂时，酸添加剂的总量被认为是酸添加剂的量。本专利技术的用于口服的药物组合物可包括多种通常用于药物制剂的赋形剂，只要不损害本专利技术的效果即可。用于药物制剂的赋形剂没有特别的限制，只要它们是通常使用的赋形剂即可。这样的赋形剂的实例包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、包衣剂、着色剂、矫味剂等。当包含稀释剂作为赋形剂时，相对于每质量份的稀释剂，酸添加剂的混合量为约0.15-6质量份，优选地约0.2-2质量份，并且更优选地约0.5-2质量份。当使用两种或更多种酸添加剂时，酸添加剂的总量被认为是酸添加剂的量。稀释剂的实例包括乳糖、白糖、蔗糖、甘露醇、结晶纤维素、玉米淀粉、葡聚糖等。粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇等。崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素等。润滑剂的实例包括氢化油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、脂肪酸蔗糖酯和硬脂酸。包衣剂的实例包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、欧巴代等。着色剂的实例包括食用黄色5号、食用蓝色2号、食用色淀(foodlakedye)、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛等。调味剂的实例包括橙、柠檬等的各种香料。矫味剂的实例包括l-薄荷醇、樟脑、薄荷等。这些赋形剂可以单独使用或者两种或更多种组合使用。本专利技术的用于口服的药物组合物可形成为颗粒状产品、压缩成型产品(例如，无衣片和膜包衣片)、粉末等。本专利技术的用于口服的药物制剂可形成为片剂、颗粒、粉末、细颗粒等。片剂的实例包括咀嚼片、锭剂、滴剂、在口腔中迅速溶解或崩解并且可不用水服用的片剂、以及使用时溶解的泡腾片。颗粒、粉末和细颗粒的实例包括使用时溶解的干浆料，以及在口腔中迅速溶解并且可不用水服用的粉状或颗粒状产品。本专利技术的用于口服的药物组合物或药物制剂可通过使用已知的制造口服药物制剂的方法来制造。该方法的实例包括混合组分然后压片的直接压片法以及制造包含组分的颗粒状产品然后压片的方法。制粒方法的实例包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于口服的药物组合物，其包括：作为活性药物成分的4‑((1‑甲基吡咯‑2‑基)‑羰基)‑N‑(4‑(4‑吗啉‑1‑基‑羰基哌啶‑1‑基)‑苯基)‑1‑哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物；以及至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L‑天冬氨酸和L‑谷氨酸所组成之群中的酸添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.19 JP 2012-2056811.一种用于口服的药物组合物，其包括：作为活性药物成分的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物；以及至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂，所述酸添加剂包括富马酸。2.根据权利要求1所述的用于口服的药物组合物，其中相对于每质量份的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，所述酸添加剂的含量为0.25-5质量份。3.根据权利要求1所述的用于口服的药物组合物，其中相对于每质量份的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺，所述酸添加剂的含量为0.5-2质量份。4.根据权利要求1所述的用于口服的药物组合物，其中所述组合物还包括稀释剂，并且相对于每质量份的所述稀释剂，所述酸添加剂的含量为0.15-6质量份。5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中包含酸添加剂的药物制剂的活性药物成分与不包含酸添加剂的药物制剂的活性药物成分之间的溶出度的差值大于10％，所述溶出度在根据日本药典第16版中所述的溶出度测试方法的溶出度测试之后15分钟获得。6.根据权利要求1-4中任一项所述的用于口服的药物组合物，其中在口服所述药物组合物之后获得的活性药物成分的AUC和Cmax是不含酸添加剂的药物组合物的AUC和Cmax的1.5倍或更多倍。7.一种用于使药物组合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其一水合物稳定化的方法，所述方法包括：将至少一种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的酸添加剂添加到所述药物组合物中，所述酸添加剂包括富马酸。8.一种用于改善药物组合物中包...

【专利技术属性】
技术研发人员：末藤孝志，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP