水溶性聚合物-雷公藤甲素结合物制造技术

水溶性聚合物-雷公藤甲素的结合物(I)，其中，P为水溶性聚合物；D为雷公藤甲素；Z为连接基团。该结合物提高了雷公藤甲素的水溶性，降低其毒性并延长了其在生物体中的循环半衰期。(I)。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及聚谷氨酸或其衍生物、人血清白蛋白与雷公藤甲素的结合物以及包含 该结合物的药物组合物。
技术介绍
雷公藤（Tripeterygium wilfordii)又名黄藤、黄藤木、典錯藤、断肠草等，为卫茅 科雷公藤属植物。本属植物在我国共有三种，产于浙江、湖南、安徽、福建、台湾等省，主要分 布在长江中下游地区。主要药用部分是根，具有活血化癖、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等 功效，但有毒。近几年来国内外专家学者对其研究较多，通过研究发现雷公藤具有很多药理 作用，如抗炎、抗菌、免疫抑制、抗生育、抗肿瘤等，目前己广泛应用于治疗类风湿性关节炎、 肾炎、红斑狼疮及各种皮肤病，均取得良好的疗效。 在雷公藤的各种成分中，二萜类化合物药效最强，雷公藤属植物所含二萜化合 物，属松香烷型，多数具有α，β-不饱和内酯结构，有文献研究认为雷公藤中抗炎和免 疫抑制活性成分主要是三环氧二萜类化合物，据研究报道正是α，β-不饱和醛酮内酯 环导致此类物质具有生理活性。二菇类化合物主要包括雷公藤内酯醇，又名雷公藤甲 素（triptolede)、雷公藤内酯二醇，又名雷公藤乙素（tripdiolide)、雷公藤内酯三醇 (triptriolide)、雷公藤氯内酯醇（tripcheorolide)、雷公藤酮（triptonide)等。目前研 究较多的是雷公藤甲素，它具有显著的抗炎、抗肿瘤、抗生育及免疫调节作用。 雷公藤毒性较大，有一定的毒副作用。雷公藤甲素，也叫雷公藤内酯醇，是研究最 多的成分，它是治疗肿瘤的主要有效成分之一，亦是主要有毒成分。雷公藤甲素纯品为白色 柱状结晶，几乎不溶于水。这些缺点大大妨碍了雷公藤在临床应用方面的进一步推广。在 提高雷公藤提取物水溶性的同时，降低其毒性，提高药物的药理学半衰期，增强其稳定性及 到达靶部位的几率，改变给药途径和改善生物利用度，和水溶性高分子聚合物键合成为本 专利技术的目的。 聚谷氨酸（Polyglutamic acid, PGA)最早发现于1937年。研究人员在炭疽芽胞 杆菌与糖化菌的细胞荚膜中发现PGA，是某些微生物荚膜的主要成分之一。之后在枯草芽胞 杆菌和纳豆杆菌中也发现PGA。PGA是由谷氨酸单元以肽键的形式缩合而成的一种类多肽 分子。 PGA具有以下突出的优点：（1)生物可降解性，PGA在体内可被溶酶体降解为内源 性谷氨酸而直接被生物体吸收；（2)易修饰性，PGA主链上大量羧基易于修饰、易于和药物 结合；（3)增溶性，PGA可以增加药物的溶解度和稳定性。PGA这些特性使得它成为了一种 非常理想的药物载体。 人血清白蛋白（Human Serum Albumin,HSA)是人血楽中最丰富的蛋白。其具有安 全无毒、可生物降解、生物相容性好等优点，可作为理想的药物载体。2005年美国FDA批准 白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市后，人血清白蛋白作为新型药物载体日益引起人 们的关注。HSA具有很多活性氨基，应用HSA表面的活性基团与药物偶联，在体内酶的作用 下连接的化学键缓慢断裂，可以实现缓释、提高药物溶解性、靶向性等目的。 因此，本专利技术的目的是通过化学方法用聚谷氨酸、人血清白蛋白等水溶性聚合物 与雷公藤提取物结合，由此提高雷公藤提取物的溶解性，降低其毒性，延长雷公藤提取物在 生物体中的循环半衰期，以保证适当的药物浓度和提供缓释功能。
技术实现思路
按照本专利技术的一个方面，提供了通式（I)的水溶性聚合物-雷公藤甲素结合物： (I)【主权项】1. 通式（I)的水溶性聚合物-雷公藤甲素结合物：(I) 其中： P为水溶性聚合物，选自由a-聚谷氨酸、Y-聚谷氨酸、人血清白蛋白所组成的组；n是一整数，最大不超过P上的端基活性官能团数； Z为连接基团，选自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基组成的组。2. 如权利要求1所述的结合物，其中所述聚谷氨酸的分子量在10, 000?60, 000道尔 顿之间。3. 如权利要求1的结合物，其中，所述的结合物具有如下通式：4. 如权利要求1所述的结合物，其中，所述的结合物选自由： a-聚谷氨酸-雷公藤甲素结合物（1); 聚谷氨酸-雷公藤甲素结合物（2); 聚谷氨酸-甘氨酸-雷公藤甲素结合物（3); 聚谷氨酸-蛋氨酸-雷公藤甲素结合物（4); 聚谷氨酸-肌氨酸-雷公藤甲素结合物（5); 聚谷氨酸-丙氨酸-雷公藤甲素结合物（6); 人血清白蛋白-雷公藤甲素结合物（7); 组成的组。【专利摘要】水溶性聚合物-雷公藤甲素的结合物(I)，其中，P为溶性聚合物；D为雷公藤甲素；Z为连接基团。该结合物提高了雷公藤甲素的溶性，降低其毒性并延长了其在生物体中的循环半衰期。(I)。【IPC分类】A61P35-00, A61K31-585, A61K47-48【公开号】CN104548121【申请号】CN201310495988【专利技术人】雷建都, 戴林, 何静, 邓立红, 刘静, 王璐莹 【申请人】北京林业大学【公开日】2015年4月29日【申请日】2013年10月22日本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的水溶性聚合物‑雷公藤甲素结合物：(I)其中：P为水溶性聚合物，选自由α‑聚谷氨酸、γ‑聚谷氨酸、人血清白蛋白所组成的组；n是一整数，最大不超过P上的端基活性官能团数；Z为连接基团，选自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基组成的组。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：雷建都，戴林，何静，邓立红，刘静，王璐莹，
申请(专利权)人：北京林业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11