本文公开了免疫球蛋白构建体，其包含至少一个免疫球蛋白结构域或其片段；以及连接到或插入所述免疫球蛋白结构域的治疗性多肽或其衍生物或变体。本文还提供了免疫球蛋白构建体，其包含含有互补决定区3(CDR3H)或其片段中的隆突结构域的至少一部分的哺乳动物免疫球蛋白重链；以及连接到或插入所述CDR3H的隆突结构域的治疗性多肽。本文还提供了免疫球蛋白构建体，其包含含有互补决定区3(CDR3H)或其片段中的茎结构域的至少一部分的哺乳动物免疫球蛋白重链；以及连接到和插入所述CDR3H的茎结构域的治疗性多肽。本文还描述了用于治疗和预防受试者的疾病或状况的方法和包含本文所述免疫球蛋白构建体的组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本文公开了免疫球蛋白构建体，其包含至少一个免疫球蛋白结构域或其片段；以及连接到或插入所述免疫球蛋白结构域的治疗性多肽或其衍生物或变体。本文还提供了免疫球蛋白构建体，其包含含有互补决定区3(CDR3H)或其片段中的隆突结构域的至少一部分的哺乳动物免疫球蛋白重链；以及连接到或插入所述CDR3H的隆突结构域的治疗性多肽。本文还提供了免疫球蛋白构建体，其包含含有互补决定区3(CDR3H)或其片段中的茎结构域的至少一部分的哺乳动物免疫球蛋白重链；以及连接到和插入所述CDR3H的茎结构域的治疗性多肽。本文还描述了用于治疗和预防受试者的疾病或状况的方法和包含本文所述免疫球蛋白构建体的组合物。【专利说明】 相关申请的夺叉引用 本申请要求2012年1月9日提交的美国临时申请No. 61/584,680和2012年7月 13日提交的美国临时申请No. 61/671，629的权益，这两篇申请均通过引用全部并入本文。
本文描述了包含超长CDR3的至少一部分的免疫球蛋白构建体，制备此类构建体 的方法，包含此类构建体的药物组合物和药物，以及利用此类构建体和组合物来预防、抑制 和/或治疗受试者的疾病或状况的方法。
技术介绍
抗体是脊椎动物免疫系统响应于外来物质（抗原）而形成的天然蛋白质，主要用 于防御感染。一个世纪以来，在人工条件下，在动物中诱导并得到抗体以便用于疾病状况的 治疗或诊断或用于生物研究。每个产生个体抗体的细胞生成单一类型的具有化学上确定的 组合物的抗体，然而直接从动物血清中获得的以应对抗原接种的抗体实际上包含由产生个 体抗体的细胞群组生成的不同分子群组（例如，多克隆抗体）。 与其他脊椎动物抗体相比，一些牛抗体具有不寻常的长VH⑶R3序列。例如，约 10%IgM包含多达61个氨基酸长的"超长"⑶R3序列。这些不寻常的⑶R3通常具有多个 半胱氨酸。通过称为V(D)J重组的过程形成功能性VH基因，其中D-区域编码⑶R3的很大 一部分。编码超长序列的独特D-区域已经在牛中进行了确认。超长CDR3部分在牛基因 组中编码，并与人相比为其抗体所有组成成分提供了独有特征。Kaushik等人（美国专利 6, 740, 747和No. 7, 196, 185)公开了阐明作为探针是有用的牛特有的多种牛种系D-基因序 列和阐明作为疫苗载体是有用的牛VDJ盒。
技术实现思路
本专利技术提供了包含超长⑶R3的抗体，包括含有超长⑶R3的文库，及其用途。 本专利技术还提供了抗体或其结合片段的文库，其中该抗体或其结合片段包含超长 CDR3。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长CDR3是35个 或更多个氨基酸长度、40个或更多个氨基酸长度、45个或更多个氨基酸长度、50个或更多 个氨基酸长度、55个或更多个氨基酸长度或60个或更多个氨基酸长度。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长CDR3是35个 或更多个氨基酸长度。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长⑶R3包含3个 或更多个半胱氨酸残基、4个或更多个半胱氨酸残基、5个或更多个半胱氨酸残基、6个或更 多个半胱氨酸残基、7个或更多个半胱氨酸残基、8个或更多个半胱氨酸残基、9个或更多个 半胱氨酸残基、10个或更多个半胱氨酸残基、11个或更多个半胱氨酸残基或12个或更多个 半胱氨酸残基。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长⑶R3包含3个 或更多个半胱氨酸残基。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，抗体或其结合片段 包含半胱氨酸基序。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，半胱氨酸基序选自 包含SEQIDN0S:45-156的组。在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案 中，半胱氨酸基序选自包含SEQIDN0S:45-99的组。在每个或任何上文或下文提到的实施 方案的一些实施方案中，半胱氨酸基序选自包含SEQIDNOS:45-135的组。在每个或任何上 文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，半胱氨酸基序选自包含SEQIDN0S: 100-135 的组。在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，半胱氨酸基序选自包 含SEQSEQIDN0S: 136-156 的组。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长CDR3包含非 人DH或其衍生物。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长⑶R3包含JH 序列或其衍生物。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长CDR3包含非 人VH序列或其衍生物、非人DH序列或其衍生物和/或JH序列或其衍生物。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长⑶R3包含位 于VH序列和DH序列之间的含有2个至6个或更多个氨基酸残基的附加氨基酸序列。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长CDR3包含非 牛序列。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，非牛序列是非抗体 或人类序列。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，非牛序列取代超长 ⑶R3的至少一部分。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，非牛序列是激素、 淋巴因子、白介素、趋化因子、细胞因子、毒素或其组合。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，非牛序列是细胞因 子。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，细胞因子是粒细胞 集落刺激因子（G-SCF)。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长CDR3包含是 接头的附加序列。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，接头与非抗体序列 的C-端、N-端或两个C-端和N-端连接。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，接头是（GGGGS) n(SEQIDN0:339)，其中n是0至5的整数。另外或此外，接头是（GSG)n(SEQIDN0:342)、 GGGSGGGGS(SEQIDN0:337)或GGGGSGGGS(SEQIDN0:338)。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超长CDR3包含 X1X2X3X4X5Xn基序，其中X1是苏氨酸（T)、甘氨酸（G)、丙氨酸（A)、丝氨酸（S)或缬氨酸（V)， 其中&是丝氨酸（S)、苏氨酸（T)、脯氨酸（P)、异亮氨酸（I)、丙氨酸（A)、缬氨酸（V)或天 冬酰胺（N)，其中&是缬氨酸（V)、丙氨酸（A)、苏氨酸（T)或天冬氨酸（D)，其中X4是组氨 酸（H)、苏氨酸（T)、精氨酸（R)、酪氨酸（Y)、苯丙氨酸（F)或亮氨酸（L)，其中&是谷氨酰 胺（Q)，且其中η是27-54。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，X1X2X3X4X5基序是 TTVHQ(SEQIDΝ0:159)或TSVHQ(SEQIDΝ0:160)。 在每个或任何上文或下文提到的实施方案的一些实施方案中，超本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗体或其结合片段的文库，其中该抗体或其结合片段包含超长CDR3。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：奥马尔·A·巴兹甘，茅洪源，沃恩·斯密德，达米安·爱可尔特，P·舒尔茨，峰·王，伊恩·威尔森，勇·张，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究所，奥马尔·A·巴兹甘，茅洪源，
类型：发明
国别省市：美国;US
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