包含阿地尼亚的用于治疗哮喘和慢性阻碍性肺病的吸入式组合物制造技术

一种供吸入的药剂组成物，包括干粉型态的阿地尼亚(aclidinium)在药理学上可接受的盐，并与一药理学上可接受的干粉载体相混合，且提供有相当于约400微克阿地溴铵(aclidinium bromide)的阿地尼亚定量标称剂量。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一种供吸入的药剂组成物，包括干粉型态的阿地尼亚(aclidinium)在药理学上可接受的盐，并与一药理学上可接受的干粉载体相混合，且提供有相当于约400微克阿地溴铵(aclidinium bromide)的阿地尼亚定量标称剂量。【专利说明】包含阿地尼亚的用于治疗哮喘和慢性阻碍性肺病的吸入式 组合物 本申请是题为"包含阿地尼亚的用于治疗哮喘和慢性阻碍性肺病的吸入式 组合物"的第200980102870. 7号专利技术专利申请的分案申请。母案对应国际申请PCT/ EP2009/001832,申请日为2009年3月13日， 优先权日:为2008年3月13日。
本专利技术是有关一种阿地尼亚（aclidinium)的新颖剂量以及使用阿地尼亚以治疗 呼吸系统疾病（尤其是哮喘以及慢性阻塞性肺病）的新颖方法与配方。
技术介绍
阿地溴按（aclidiniumbromide)为（3R)-(2-轻基-2, 2-二噻吩-2-基乙酰氧 基）-1-(3-苯氧丙基）-1-氮杂双环辛烷溴化物（即叙述于例如W00104118号专 利案中者）。虽然该化合物已知为长效性抗胆碱药物，且对于治疗呼吸系统疾病有所帮助， 然而其最适当的剂量仍尚未被揭露。
技术实现思路
在现今研宄结果中意外发现，在治疗成人的呼吸系统疾病一尤其是哮喘以及慢性 阻塞性肺病一方面，最有效使用阿地尼亚的方式是利用吸入方式在一次用药中，给予每一 定量标称剂量（meterednominaldose)约400微克的阿地尼亚；通常于单一用药中，给予 每日定量标称剂量约400微克的阿地尼亚；例如约360微克的吸入器发出剂量（emitted dose)，以及约120微克的微粒剂量（FineParticledose)(相对应于阿地溴按的重量）。 因此，本专利技术于第一实施例中提供一种供吸入的药剂组成物，包含干粉型态的阿 地尼亚（aclidinium)在药理学上可接受的盐（例如阿地溴按），并与一药理学上可接受的 干粉载体（例如乳糖颗粒）相混合；其（i)包括一相当于约400微克阿地溴按（aclidinium bromide)的阿地尼亚单一定量标称剂量，或（ii)在多剂量干粉吸入装置中，以计量提供一 相当于约400微克阿地溴铵的阿地尼亚定量标称剂量。此组成物可每日给予一次或多次， 较佳每日给予一次或两次。 在第二实施例中，本专利技术提供一种治疗呼吸系统疾病的方法，适用于有需要的病 患，其中该呼吸系统疾病是选自于例如哮喘或慢性阻塞性肺病；该方法包括给予一剂量，通 常为每日给予一次或每日给予两次的阿地尼亚剂量，例如给予阿地溴铵（相当于约400微 克定量标称剂量的阿地溴铵），例如包括给予如前文中所述的药剂组成物。本专利技术亦提供于 制造药剂过程中阿地尼亚的使用，例如于前述方法中的使用。 阿地尼亚可当作单一治疗药物而加以给予，也可与一种或多种附加的抗发炎以 及/或气管扩张药物合并使用（例如皮质类固醇、roEIV抑制剂以及0 2促效剂），例如 佛莫特洛（formoterol)、沙美特洛（salmeterol)、布地奈德（budesonide)以及莫美他松 (mometasone)。本专利技术进一步提供有如前文所述的方法以及药剂组成物；该方法更包括给 予有效量的前述附加药物，该药剂组成物则更包括前述的附加药物。 【具体实施方式】 -般而言，阿地尼亚是与一阴离子X相结合，而以盐的形式给予，其中X为药学上 可接受的单价或多价酸的阴离子。X通常是取自于一无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸以及 磷酸）或一有机酸（例如甲磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸或顺丁烯二酸）。 前述阿地尼亚较佳为阿地溴铵的形式。 阿地尼亚较佳以干粉形式给予，并与一适当的载体（例如乳糖粉末）相结合，以适 于吸入。 举例而言，在一实施例中，阿地尼亚为阿地溴铵，并与乳糖粉末相混合。 可使用本专利技术所述的配方与方法治疗的呼吸系统疾病或病症通常为哮喘、急性或 慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD)、支气管性过度敏感或鼻炎，特别是哮喘或 慢性阻塞性肺病，且尤其为慢性阻塞性肺病。 关于活性药物的剂量方面，本文中所使用的"约"指落入如欧洲与美国药典所定义 的加/减35%的可接受变异的正常限值内；或指落入由现今最严格要求所定义的较佳的可 接受变异的正常限值内（即美国食品及药物管理局的指南草案中关于吸入器的规定的加 /减25%的范围）；或特别指落入用于配送系统中定量剂量准确度的范围内（例如加/减 10% )。因此，『约400微克』的定量标称剂量，指为400微克的一目标剂量标的，该目标剂量 的变异是落入配送系统中可接受的限值内（例如美国与欧洲药典所定义的可接受变异加/ 减35% );或较佳的指为300至500微克目标剂量（如现今最严格要求所定义的较佳的可 接受变异，即美国食品及药物管理局的指南草案中关于吸入器的规定）；或最佳是指为340 至460微克的目标剂量（在吸入器的定量剂量准确度的范围内）。 发出剂量以及微粒剂量（微粒剂量=发出剂量中低于5微米的截止气动临界值 (cutoffaerodynamicthreshold)的阿地溴按微克数）也具有相同的变异值，且与定量剂 量成比例；因此，对于发出剂量来说，举例而言，约400微克的定量标称剂量（加/减35% ) 相当于约360微克的发出剂量（加/减35 % )，且相当于120微克的微粒剂量（加/减 35% ) 〇 配方的包装方式可为适用于单位剂量配送者或适用于多剂量配送者。于多剂量配 送的情况下，该配方可预先定量或在使用时再定量。因此，干粉吸入器可依此分成三种类 型：(a)单一剂量装置；(b)多单位剂量装置；以及（c)多剂量装置。 配方通常包括本专利技术中用于吸入的化合物的粉末混合物，以及一适当的粉末基底 (载体物质）（例如乳糖或淀粉）；其中该载体物质较佳使用乳糖。包含于每一胶囊或储存 匣中的每一种有疗效的活性成份，通常介于2微克至400微克之间。或者该活性成份可能 以未使用赋形剂的方式呈现。 关于第一种类型的单一剂量吸入器，制造者秤出单一剂量后，将其置入小容器内； 其中前述小容器大多为硬质胶囊。自一分离的盒体或容器内取出一颗胶囊，将胶囊插入吸 入器的容纳区域内。随后，利用针体或切割刀片将该胶囊打开或穿孔，使部份的吸入蒸气得 以穿透胶囊而得以传送粉末，或经由吸入时所产生的离心力而将粉末由胶囊内经该穿孔排 出。在吸入后，必须再次将空胶囊自该吸入器移除。通常，胶囊的插入或移除都必须拆解 该吸入器，而这样的操作方式对某些病患而言，是相当困难且麻烦的。此外，关于装载吸入 粉末硬质胶囊的使用方面，仍具有下述其它缺点：(a)、对于周边空气中湿气的抵抗能力差； (b)、对于暴露在极端相对湿度下的胶囊而言，将胶囊打开以及穿孔都会造成胶囊的碎裂或 凹陷等问题；（c)、可能会吸入胶囊碎片。此外，对于为数不少的胶囊吸入器而言，也有报告 指出曾发生不完全排出的情况。 如W092/03175专利案所述，一些胶囊吸入器是设有一匣体，个别的胶囊可自该匣 体传送至一容纳室，并在该容纳室内将胶囊加以穿孔并排空。其它胶囊吸入器则设置有具 有胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种供吸入的药剂组成物，包含干粉型态阿地尼亚(aclidinium)，在药理学上可接受的盐，并与一药理学上可接受的干粉载体相混合，提供有(a)一相当于约400微克阿地溴铵(aclidinium bromide)的阿地尼亚定量标称剂量，或(b)相当于360微克(加/减35％)阿地溴铵的阿地尼亚发出剂量，或(c)相当于120微克(加/减35％)阿地溴铵的阿地尼亚微粒剂量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗莎·拉马尔卡卡萨多，贡萨洛·德米克尔塞拉，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES