包含硫族化物的组合物及相关方法技术

本发明专利技术涉及包含还原形式的硫族化物的组合物，制备包含还原形式的硫族化物的组合物的相关方法，用于向个体递送还原形式的化合物的装置，以及使用包含还原形式的硫族化物的组合物用于治疗或预防损伤或疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉引用 本申请要求于2012年6月13日提交的美国临时申请第61/659, 311号和于2013 年3月15日提交的美国临时申请第61/798, 043号的权益，其各自以引用的方式整体并入 到本申请中。 专利
本专利技术涉及包含还原形式的硫族化物的组合物，制备包含还原形式的硫族化物的 组合物的相关方法，用于将还原形式的硫族化物递送至个体的装置，以及使用包含还原形 式的硫族化物的组合物用于治疗或预防损伤和疾病的方法。 专利技术背景 包含硫族元素，S卩，元素周期表第6族中除氧之外的元素，的化合物通常被称作 硫族化物或硫族化合物。这些元素包括硫（S)、硒（Se)、碲（Te)和钋（Po)。除了包含 其它元素之外，通常的硫族化物包含S、Se和Te中的一种或多种。 已经显示利用硫族化物的治疗诱导生物质的淤滞和保护生物质免受缺氧和缺血 性损伤。在这些研究中，已经证实硫化氢（H 2S)气体，氧消耗的潜在抑制剂，可以降低新陈 代谢并保护小鼠和大鼠免受缺血性损伤（PCT公开第W02005/041655号）。尽管硫化氢气体 还没有通常被认为是医用气体，这种预料不到的结果呈现用于治疗或预防许多动物和人疾 病的激动人心的可能性，特别是缺氧和缺血相关的疾病和损伤。 由于某些硫族化合物（例如，H2S和硒化氢（H2Se))与氧发生化学反应导致它们的 氧化和化学变化的能力，它们在氧的存在下不稳定。潜在的氧化剂包括氧、二氧化碳和可以 产生氧化产物的混合物的内在金属杂质（例如,亚硫酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐、聚硫化物、 连二硫酸盐、连多硫酸盐和元素硫或硒）。硫族化合物的这种化学变化限制了它们作为药物 的用途，由于有限的稳定性、有限的储藏期和在制备、贮存或使用过程中引入氧化产品的可 能性。此外，市售可得的Na 2Se被高度氧化，并且包含大量的元素硒，其不溶于水中，所以其 注入到动物体内时可以阻塞血液在毛细血管中的流动。 为了向需要利用硫族化物治疗的细胞或个体提供药物的益处，需要稳定的、可重 现地生产、和设计用于标准给药途径的硫族化物组合物。显而易见地，在本领域内需要硫族 化物的稳定组合物，包括包含硫化物或硒化物的那些组合物，可以在可控的医疗环境方便 地给予患者，例如，用于治疗疾病，作为在急救过程中在野外的处理或在对灾难性的损伤和 威胁生命的医学事件中的急救护理。本专利技术通过提供硫族化物的稳定组合物而满足这种需 求，在本申请中展示的硫族化物用于保护动物免受由缺氧性和/或缺血性状态和其它损伤 和疾病导致的损伤。本专利技术还提供了制备硫族化物的稳定组合物的方法。 专利技术简述 本专利技术提供了制备包含还原形式的硫族化物的稳定组合物的方法和用于将还原 形式的硫族化物递送至个体的相关方法，还提供了包含还原形式的硫族化物的组合物和用 于使化合物，例如硫族化物，保持还原形式的相关装置。因此，本专利技术的所述组合物和方法 用于治疗、预防、抑制或减少个体的损伤或疾病，例如缺血。 本专利技术的某些实施方案涉及制备包含还原形式的硫族化物的稳定组合物的方法， 其中，在一定条件下，使硫族元素或硫族元素的酸与还原剂于低氧氛围中掺合持续一定时 间段，所述条件和时间段足以允许氧化大多数还原剂和还原大多数硫族元素，从而制备包 含还原形式的硫族化物的稳定组合物。 在一实施方案中，所述硫族元素为硫或硒。在另一实施方案中，所述硫族元素的酸 为亚硒酸或亚硒酸钠或元素硒。 在某些实施方案中，还原剂具有小于或等于约0.4V的还原电位。在另一实施方案 中，所述还原剂为硼氢化钠（NaBH 4)。在一实施方案中，所述还原剂与硫族元素或硫族元素 的酸之间的摩尔比为约5:1至约0. 5:1。在具体实施方案中,所述还原剂与硫族元素或硫族 元素的酸之间的摩尔比为约2:1。在某些实施方案中，所述还原剂为硼氢化钠，以及所述硫 族元素为硫或硒。在某些实施方案中，所述还原剂为硼氢化钠，以及所述硫族元素的酸为亚 硒酸。在相关的实施方案中，所述还原剂为硼氢化钠，所述硫族元素为硫或硒，以及所述硫 族元素的酸为亚硒酸。在一实施方案中，所述还原剂为硼氢化钠，所述硫族元素为硒，以及 硼氢化钠与硒的摩尔比为约2:1。在相关的实施方案中，所述硒以约ImM至IM(79mg/L至 79g/L)的量存在。在又一实施方案中，所述硼氢化钠以IM的水溶液存在。 在一实施方案中，制备包含还原形式的硫族化物的稳定组合物的方法是在无氧氛 围下进行的。在另一实施方案中，所述方法是在氮气下进行的。在相关的实施方案中，所述 氮气是被输入至低氧氛围中。在特定的实施方案中，所述氮气是以约lOOcc/min的速率输 入的。 在制备包含还原形式的硫族化物的稳定组合物的方法的一实施方案中，所述低氧 氛围为具有无氧氛围的容器。在一实施方案中，所述容器为管或小瓶。在另一实施方案中， 所述容器包含可封闭的入口。在相关的实施方案中，所述容器为包含橡胶隔片的可密封的 管，例如，亨盖特管（Hungate tube)。在一实施方案中，通过穿过隔片的两个针实施氮气输 入管或输出管，其中，两个针中的一个被用作将氮气引入管中的口，以及其中两个针中的第 二个被用于将氮气从所述管中取出。 在另一实施方案中，所述方法的条件包括约室温的温度，或在约室温下实施所述 方法。在一实施方案中，所述方法还包括在所述时间段之后加热所述掺合物。在另一实施 方案中，当掺合物溶液出现明显澄清时所述时间段结束。在又一实施方案中，持续加热直至 没有任何观察到的冒泡。在某些实施方案中，所述方法还包括在加热之后冷却所述掺合物。 在一实施方案中，通过将所述掺合物放置在冰上进行冷却。在另一实施方案中，持续冷却直 至硼酸钠从所述掺合物溶液中沉淀。在相关的实施方案中，所述方法还包括离心所述掺合 物溶液以使上清液与所述沉淀的硼酸钠分离，并移出上清液。在一实施方案中，所述上清液 包含所述含有还原的硫族化物的稳定组合物。 在一实施方案中，在所述组合物中至少90 %的硫族化物以还原形式存在至少1小 时。在一实施方案中，所述方法还包括利用酸使所述掺合物酸化，其中，所述酸为还原性的 且不易挥发；和将硒化氢气体鼓泡通过溶液，其中，所述溶液具有大于3. 9的pH值。在另一 实施方案中，所述酸为磷酸，以及所述溶液为磷酸盐缓冲盐水（PBS)。 在一实施方案中，所述硫族化物的还原形式处于-2的氧化态。在另一实施方案 中，所述硫族化物的还原形式为H2Se、Na2Se、NaHSe或HSf阴离子。 某些实施方案涉及制备包含还原的硫族化物的稳定组合物的方法，其中，所述方 法包括：在包含矿物油或四氢呋喃的溶液中使元素硒（Se)或硫（S)与氢化钠掺合,从而制 备包含硒氢化钠 （sodium hydroselenide)或硫化钠的稳定组合物。 在一实施方案中，制备包含还原的硫族化物的稳定组合物的方法还包括：将水加 入到掺合物溶液中，从而除去氢化钠。在另一实施方案中，所述溶液包含矿物油，以及所述 方法还包括：移出所述掺合物溶液的水相，其中，所述还原的硫族化物存在于水相中。在一 实施方案中，所述溶液包含THF，以及所述方法还包括通过在约70°C时煮沸所述掺合物而 除去THF。 某些实施方案涉及包含还原形式的硫族化物的稳定组合物，其中，当贮存在室温 下时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备包含还原形式的硫族化物的稳定组合物的方法，所述方法包括：在一定条件下，使硫族元素或硫族元素的酸与还原剂于低氧氛围中掺合持续一定时间段，所述条件和时间段足以允许氧化大多数还原剂和还原大多数硫族元素，从而制备包含还原形式的硫族化物的稳定组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.13 US 61/659,311;2013.03.15 US 61/798,0431. 制备包含还原形式的硫族化物的稳定组合物的方法，所述方法包括： 在一定条件下，使硫族元素或硫族元素的酸与还原剂于低氧氛围中惨合持续一定时间 段，所述条件和时间段足W允许氧化大多数还原剂和还原大多数硫族元素， 从而制备包含还原形式的硫族化物的稳定组合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述硫族元素为硫或砸。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述硫族元素的酸为亚砸酸或亚砸酸轴或元素 砸。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述还原剂具有低于或等于约0. 4V的 还原电位巧°)。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述还原剂为测氨化轴（NaBH 4)。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述还原剂与所述硫族元素或所述硫 族元素的酸之间的摩尔比为约5:1至约0. 5:1。7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述还原剂与所述硫族元素或所述硫族元素的酸 之间的摩尔比为约2:1。8. 根据权利要求6或7所述的方法，其中所述还原剂为测氨化轴，所述硫族元素为硫或 砸，W及所述硫族元素的酸为亚砸酸。9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述还原剂为测氨化轴，所述硫族元素为砸，并且 测氨化轴与砸的所述摩尔比为约2:1。10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述砸W约ImM至lM(79mg/L至79g/L)的量存 在。11. 根据权利要求9所述的方法，其中所述测氨化轴W 1M的水溶液存在。12. 根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述方法是在无氧氛围中进行的。13. 根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述方法是在氮气下进行的。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述氮气被输入至所述低氧氛围中。15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述氮气是W约lOOcc/min的速率输入的。16. 根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述低氧氛围为具有无氧氛围的容 器。17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述容器为管或小瓶。18. 根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述容器包括可封闭的入口。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述容器为包含橡胶隔片的可密封的管，例如， 亨盖特管。20. 根据权利要求19所述的方法，其中通过穿过所述隔片的两个针实施氮气输入管或 输出管，其中所述两个针中的一个被用作将氮气引入管中的口，W及其中所述两个针中的 第二个被用于将氮气从所述管中取出。21. 根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述条件包括约室温的温度。22. 根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其还包括在所述时间段之后加热所述惨 合物。23. 根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中当所述惨合物溶液出现明显澄清 时，所述时间段结束。24. 根据权利要求22所述的方法，其中持续所述加热直至没有任何观察到的冒泡。25. 根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其还包括在所述加热之后冷却所述惨 合物。26. 根据权利要求25所述的方法，其中通过将所述惨合物放置在冰上进行所述冷却。27. 根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中，持续所述冷却直至测酸轴从所 述惨合物溶液中沉淀。28. 根据权利要求27所述的方法，其还包括离也所述惨合物溶液W使上清液与所述沉 淀的测酸轴分离，并移出所述上清液。29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述上清液包含所述含有还原的硫族化物的稳 定组合物。30. 根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中至少90%的所述硫族化物W还原形 式存在至少1小时。31. 根据权利要求8所述的方法，其还包括利用酸使所述惨合物酸化，其中所述酸为还 原性的且不易挥发；和将砸化氨气体鼓泡通过溶液，其中所述溶液具有大于3. 9的pH。32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述酸为磯酸，W及所述溶液为磯酸盐缓冲盐 水任BS)。33. 根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述还原形式的硫族化物处于-2氧 化态。34. 根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述还原形式的硫族化物为H 2Se、 NaaSe、Na服e或服e-阴离子。35. 制备包含还原的硫族化物的稳定组合物的方法，所述方法包括： 在包含矿物油或四氨巧喃（THFO的溶液中使元素砸（Se)或硫（巧与氨化轴惨合， 从而制备包含砸氨化轴或硫化轴的稳定组合物。36. 根据权利要求35所述的方法，其还包括将水加入到所述惨合物溶液中，由此除去 氨化轴。37. 根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中所述溶液包含矿物油，其中所述 方法还包括；移出所述惨合物溶液的水相，其中所述还原的硫族化物存在于所述水相中。38. 根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中所述溶液包含THF，其中所述方 法还包括通过在约7(TC煮沸所述惨合物而除去所述THF。39. 包含还原形式的硫族化物的稳定组合物，其中当胆存在室温下时，在所述组合物中 的至少90%的所述硫族化物W所述还原形式存在至少1小时。40. 根据权利要求39所述的稳定组合物，其还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋 形剂。41. 根据权利要求39或权利要求40所述的稳定组合物，其中所述还原形式的硫族化 物包含-2氧化态的硫族元素，其中所述还原形式的硫族化物任选为HsSe、NasSe、NaHSe或 服e-阴贸子。42. 由权利要求1-38中任一项所述方法制备的包含还原形式的硫族化物的稳定组合 物。43. 根据权利要求39-42中任一项所述的稳定组合物，其中所述稳定组合物还包含还 原剂、张度剂、稳定剂、表面活性剂、冻干保护剂、多元醇、抗氧化剂或防腐剂中的一种或多 种。44. 根据权利要求43所述的稳定组合物，其中所述元素硫族元素为砸或硫。45. 根据权利要求39-44中任一项所述的稳定组合物，其中所述稳定组合物还包含溶 剂。46. 根据权利要求45所述的稳定组合物，其中所述溶剂为水。47. 用于使化合物保持为还原形式的装置，所述装置包括不透氧的容器。48. 根据权利要求47所述的装置，其中所述容器为玻璃的。49. 根据权利要求47所述的装置，其中所述容器的壁包含不透氧的聚合物。50. 根据权利要求49所述的装置，其中所述聚合物选自；娃橡胶、天然橡胶、低密度聚 己帰（LDPE)、聚苯己帰（P巧、聚己帰（P巧、聚碳酸醋（PC)、聚醋酸己帰醋（PVAc)、无定形聚 对苯二甲酸己二醇脂（APET)、聚氯己帰（PVC)、尼龙6(Ny6)、聚氣己帰（PVF)、聚偏二氯己帰 (PVdC)、聚丙帰膳（PAN)、己帰己帰醇巧VOH)和聚己帰醇（PVA)。51. 根据权利要求49或权利要求50所述的装置，其中所述聚合物的氧透过系数小于 10-1°[cm](STP)/cm/km2+s+Pa)]。52. 根据权利要求47-51中任一项所述的装置，其中所述容器的壁包括多层的一种或 多种不透氧的聚合物。53. 根据权利要求47-52中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·B·罗思，迈克尔·L·莫里森，岩田明子，
申请(专利权)人：弗雷德哈钦森癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：美国;US