一种高烯丙醇类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了光学活性高烯丙醇类化合物一种化学-酶催化制备方法。有机醛类物质与烯丙基溴化镁在有机溶剂中化学合成外消旋高烯丙醇类化合物，壳聚糖修饰活性炭载体固定化脂肪酶在疏水性有机溶剂中40℃催化外消旋高烯丙醇化合物转酯化拆分反应，获得了对映体过量值均高于93％的手性高烯丙醇类化合物单一对映体。此方法制备手性高烯丙醇类化合物单一对映体，原料易得，操作简洁，产品纯度高，适合于工业化应用。

【技术实现步骤摘要】
一种高烯丙醇类化合物的制备方法
本专利技术涉及精细化学品的合成领域，涉及光学活性高烯丙醇类化合物的一种化学-酶催化合成方法。
技术介绍
高烯丙醇是非常重要的药物中间体。在药物合成中，以手性的高烯丙醇为原料，可省去外消旋药物分子经手性试剂后拆分的过程，提高原料利用率和手性药物的品质。另外手性高烯丙醇也可用于生物活性抗生素和生物碱等的合成。因此，开发手性高烯丙醇类化合物的制备技术具有重要的意义。手性高烯丙醇的制备方法，目前主要有化学不对称催化合成和酶法拆分，其中化学不对称催化合成主要有以下报道：采用手性螺环亚磷酰胺配体和镍的络合物催化硅基保护烯丙醇的不对称烯氢化反应，合成一系列含有手性季碳中心的高烯丙醇，其中对应选择性ee值最高达到95％。以及在铟的催化下通过Bariber烯丙基化反应，在手性助剂的存在下立体选择性合成了手性高烯丙醇类化合物，得到ee值为93％的(S)-1-苯基-3-丁烯-1-醇。化学不对称合成法获得单一体的ee值一般低于99％，达不到高光学纯度的要求。同时，昂贵的过渡金属以及手性配体也限制了化学不对称合成的应用；酶法拆分主要是利用游离的脂肪酶CAL-2对一系列高烯丙醇进行转酯化拆分，获得了ee值大于98％的(S)-高烯丙醇。另外也有采用化学-酶法制备高烯丙醇的报道，即在铟的催化下于水溶液中烯丙基化合成外消旋体的含杂环高烯丙醇，再在有机溶剂中进行酶法转酯化拆分反应。实验结果表明商品化的固定化酶PS-CAmanoII(陶瓷载体吸附固定PSAmano)在酶法拆分反应中较游离的PSAmano表现出较为明显的优势，转酯化拆分反应30h可获得的ee值达到95％的(S)-1-(2-吡啶基)-3-丁烯-1-醇，以及ee值达到99％的(R)-1-(2-吡啶基)-3-丁烯-1-醇乙酸酯。将化学法和酶法拆分相结合，优势互补可获得较高光学纯度高烯丙醇。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供高烯丙醇类化合物单一对映体的一种化学-酶催化制备方法，其突出优势是制备的高烯丙醇类化合物光学纯度高，原料易得，溶剂用量少，操作简洁。一种高烯丙醇类化合物的制备方法，包括如下操作步骤：1、手性高烯丙醇类化合物单一对映体的制备，包括以下步骤：S1：有机醛类物质与烯丙基溴化镁在有机溶剂中反应，化学合成高烯丙醇外消旋体；S2：壳聚糖-活性炭载体(CS-AC)制备高效固定化脂肪酶；S3：CS-AC固定化脂肪酶生物催化高烯丙醇外消旋体转酯化拆分反应，经柱层析分离获得(S)-高烯丙醇和(R)-高烯丙醇乙酸酯；S1所述的醛类物质为：其中：R1为Me、Cl、Br、MeO；R2为H、MeO。整个反应过程为：步骤S1的具体操作过程为：将醛类物质加入反应容器中，在无水无氧的氛围下加入四氢呋喃与正己烷、正庚烷、异辛烷混合溶剂，然后再加入烯丙基溴化镁在0℃进行搅拌反应2～4h。醛类物质与烯丙基溴化镁的摩尔比为1∶1～1∶2，混合溶剂的用量为10mL，混合溶剂中四氢呋喃的体积占总溶剂体积的40％～80％。步骤S2中高效固定化脂肪酶PSL/CS-AC的制备过程为将固定化酶载体CS-AC分散在异辛烷中，然后加入磷酸盐缓冲液搅拌混匀，混匀后加入脂肪酶PSL，于30℃恒温水浴摇床中振荡固定3～4h后制得固定化脂肪酶PSL/CS-AC。其中脂肪酶PSL与固定化酶载体的质量比为100mg/g。步骤S3中所用的有机溶剂为四氢呋喃与正己烷、正庚烷、异辛烷混合溶剂。步骤S1中生成的高烯丙醇外消旋体不需柱分离，直接向混合溶剂中加入酰化试剂、固定化脂肪酶PSL/CS-AC进行转酯化拆分反应，反应温度在30～50℃。其中乙酸乙烯酯的加入量为2～6mmol，固定化脂肪酶的加入量为0.4g。具体来说，本专利技术整个操作包括如下四个步骤：一、化学法合成高烯丙醇外消旋体在干燥的烧瓶中加入醛类物质，无水无氧的氛围下加入四氢呋喃与正己烷、正庚烷、异辛烷混合溶剂，然后再加入烯丙基溴化镁在0℃进行搅拌反应2～4h。得到高烯丙醇外消旋体的粗产品。化学法合成了六种高烯丙醇外消旋体1-苯基-3-丁烯-1-醇、1-(4-甲基苯基)-3-丁烯-1-醇、1-(4-氯苯基)-3-丁烯-1-醇、1-(4-溴苯基)-3-丁烯-1-醇、1-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯-1-醇和1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-1-醇；主原料醛类物质的用量为1.3mmol，烯丙基溴化镁的用量为1.3～2.6mmol，混合溶剂的用量为10mL，混合溶剂中四氢呋喃的体积占总溶剂体积的40％～80％。二、壳聚糖-活性炭载体(CS-AC)制备在溶解0.05～0.15g壳聚糖的1％乙酸溶液中加入1g40～60目左右的活性炭颗粒，搅拌1～2h后，加入NaOH溶液，使壳聚糖从溶液中析出，均匀的涂覆在活性炭的内外表面，得到壳聚糖-活性炭载体CS-AC。三、固定化脂肪酶PSL/CS-AC的制备将0.2～0.5g功能化复合载体CS-AC分散在10mL异辛烷中，加入0.2～0.5mL0.1mol/LpH为6.5的磷酸盐缓冲液，搅拌均匀后加入0.02～0.05g脂肪酶PSL，于30℃恒温水浴摇床中振荡固定化3～4h后，分离出固定化酶，固定化酶经室温真空干燥后备用。四、高烯丙醇外消旋体的酶法拆分利用固定化脂肪酶催化高烯丙醇类外消旋体与酰基供体乙酸乙烯酯作用，在四氢呋喃与正己烷、正庚烷、异辛烷混合溶剂中进行转酯化拆分反应。其中酰基供体乙酸乙烯酯的加入量为2～6mmol，固定化脂肪酶的加入量为0.2～0.5g，在40℃搅拌下反应36～72h，分离出固定化酶，反应液经柱层析分离得到高光学活性高烯丙醇类物质及其乙酸酯。本专利技术的优点在于：以工业化批量生产的醛类物质和烯丙基溴化镁在混合溶剂中合成出外消旋高烯丙醇类化合物，无需柱层析分离直接加入酰化剂和高效固定化脂肪酶发生不对称转酯化反应，获得了对映体过量值均高于93％的(S)-高烯丙醇和(R)-高烯丙醇乙酸酯，其中(S)-1-苯基-3-丁烯-1-醇、(S)-1-(4-溴苯基)-3-丁烯-1-醇、(S)-1-(4-氯苯基)-3-丁烯-1-醇的对映体过量值均高达99.9％，可获得较高光学纯度的高烯丙醇。该技术有效的降低了有机溶剂的使用率，同时利用了固定化酶的高活性、高选择性和高稳定，反应条件温和，操作方便，固定化酶可高效循环使用，催化效率高，成本低，工艺简捷，适合于工业化生产应用。附图说明图1为实施例1中外消旋1-苯基-3-丁烯-1-醇转酯化拆分对映体的高效气相色谱图；其中：峰1为(S)-1-苯基-3-丁烯-1-醇乙酸酯，峰2为(R)-1-苯基-3-丁烯-1-醇乙酸酯，峰3为(S)-1-苯基-3-丁烯-1-醇，峰4为(R)-1-苯基-3-丁烯-1-醇；图2为实施例2中外消旋1-(4-甲基苯基)-3-丁烯-1-醇转酯化拆分对映体的高效液相色谱图；其中：峰1为(S)-1-(4-甲基苯基)-3-丁烯-1-醇乙酸酯，峰2为(R)-1-(4-甲基苯基)-3-丁烯-1-醇乙酸酯，峰3为(S)-1-(4-甲基苯基)-3-丁烯-1-醇，峰4为(R)-1-(4-甲基苯基)-3-丁烯-1-醇；图3为实施例3中外消旋1-(4-氯苯基)-3-丁烯-1-醇转酯化拆分对映体的高效液相色谱图；其中：峰1为(S)-1-(4-氯苯基)-3-丁烯-1-醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
手性高烯丙醇类化合物单一对映体的制备，包括以下步骤：S1：有机醛类物质与烯丙基溴化镁在有机溶剂中反应，化学法合成高烯丙醇外消旋体；S2：壳聚糖‑活性炭载体(CS‑AC)制备高效固定化脂肪酶；S3：CS‑AC固定化脂肪酶生物催化高烯丙醇外消旋体转酯化拆分反应，经柱层析分离获得(S)‑高烯丙醇和(R)‑高烯丙醇乙酸酯；

【技术特征摘要】
2014.02.28 CN 201410077565X1.手性高烯丙醇类化合物单一对映体的制备，包括以下步骤：S1：有机醛类物质与烯丙基溴化镁在有机溶剂中反应，化学法合成高烯丙醇外消旋体；S2：壳聚糖-活性炭载体(CS-AC)制备高效固定化脂肪酶；S3：CS-AC固定化脂肪酶生物催化高烯丙醇外消旋体转酯化拆分反应，经柱层析分离获得(S)-高烯丙醇和(R)-高烯丙醇乙酸酯。2.如权利要求1所述手性高烯丙醇类化合物单一对映体的制备，其特征在于，步骤S1的具体操作过程为：醛类物质与烯丙基溴化镁在四氢呋喃与正己烷、正庚烷、异辛烷混合溶剂中进行反应，反应温度控制在0℃，搅拌反应2～4h，其中醛类物质与烯丙基溴化镁的摩尔比为1∶1～～1∶2，混合溶剂的用量为10mL，混合溶剂中四氢呋喃的体积占总溶剂体积的40％～80％。3.如权利要求1所述手性高烯丙醇类化合物单一对映体的制备，其特征在于，步骤S1中所述醛类物质为以下中的任意一化合物，其中：R1为Me、Cl、Br、MeO；R2为H、MeO。4.如权利要求1所述手性高烯丙醇类化合物单一对映体的制备，其特征在于，步骤S2中CS-AC载体的制备，特征在于选择比表面积、孔容和微孔孔径为933m2/g、0.50cm3/g、2.12nm活性炭颗粒，40～60目的活性炭颗粒1g加入溶解有0.05...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛屏，叶维晶，康珍珍，赖小勇，赵天生，
申请(专利权)人：宁夏大学，
类型：发明
国别省市：宁夏;64