用于治疗糖尿病性视网膜病及其他眼科疾病的方法技术

本申请中提供了用于治疗患者的眼科疾病或病况，如与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法。本文也提供了治疗患者的早产儿视网膜病的方法。此外，本申请中提供了用于治疗患者的湿型年龄相关性黄斑变性的方法。所述方法包括向有需要的患者施用本文所公开的抑制或延缓这类病况的一种或多种迹象或症状的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/781,907、2012年5月4日提交的美国临时申请号61/643,178、2012年5月4日提交的美国临时申请号61/643,051和2012年5月4日提交的美国临时申请号61/643,058的权益，所有这些申请均通过引用整体并入本文。
技术介绍
糖尿病性视网膜病是糖尿病的常见并且特异的微血管并发症，并且是工作年龄人群中的可预防性失明的首要原因。此疾病在三分之一糖尿病患者中被鉴定出且与危及生命的全身性血管并发症(包括中风、冠心病和心力衰竭)的风险增加有关。对血糖、血压及可能的血脂的最佳控制仍然是降低视网膜病发展和进展的风险的基础。早产儿视网膜病(ROP)在美国每年使约400-800名婴儿失明，而在全世界使数以千计的更多人视力减弱。此问题在发展中国家日益严重，因为尽管新生儿重症监护中的稳定改善已导致极低出生体重的婴儿的存活率增加，但他们恰恰是ROP风险最高的患者。视网膜包含将光转换成神经信号的光感受器，并且还具有丰富的血管供应。ROP的临床标志为异常的视网膜脉管系统，其出现在早产年龄(pre-term ages)。此异常脉管系统不足以在视杆光感受器(体内所有细胞中最需要氧的细胞)的成熟过程中供给氧。在最严重的ROP病例中，视力丧失是由渗漏的视网膜血管触动的视网膜脱离而造成的。然而，在较轻度的ROP病例中，视网膜血管异常通常不需要治疗就能解决，但患者却终身苦于一系列的视觉障碍，即使有最佳的光学矫正。年龄相关性黄斑变性(AMD)为美国55岁以上的个体中严重视力丧失的主要原因。AMD以萎缩性或(较少见)渗出性的形式发生。在渗出性AMD中，血管从脉络膜毛细血管层通过布鲁赫膜中的缺陷生长，并且在一些情况下是从下方的视网膜色素上皮生长(脉络膜新血管形成或血管发生)。从这些血管渗出的浆液性或出血性渗出物的组织化造成黄斑区的纤维血管瘢痕化，伴随神经视网膜的变性、视网膜色素上皮的剥离及撕裂、玻璃体出血及中心视力永久丧失。此过程造成AMD患者中显著视力丧失的超过80％的病例。脉络膜新血管形成(CNV)在大多数病例中已被证明对治疗有抗性。激光治疗可以在不涉及视网膜中心的选定的病例中消融CNV并有助于保持视力，但这仅限于所述病例的约10％。遗憾的是，即使有成功的激光光凝术，但约50％-70％的眼睛会复发新血管形成(超过3年为50％，而第5年时>60％)。(Macular Photocoagulation Study Group,Arch.Ophthalmol.204:694-701(1986))。此外，许多产生CNV的患者并非激光治疗的良好候选者，因为CNV对于激光治疗而言过大，或者不能确定位置，使得医生无法准确地瞄准激光。视网膜新血管形成(RNV)在许多与视网膜缺血有关的视网膜病中发生，诸如镰状细胞性视网膜病、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高粘稠度综合征、特发性闭塞性小动脉炎、放射性视网膜病、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、视网膜栓塞。视网膜新血管形成也可伴随炎性疾病(伯尔绍视网膜脉络膜病(birdshot retinochoroidopathy)、视网膜血管炎、结节病、弓形体病及葡萄膜炎)、脉络膜黑色素瘤、慢性视网膜脱离、色素失调症及很少地在色素性视网膜炎中发生。几乎所有RNV的共同因素为视网膜缺血，其释放出可扩散的血管生成因子(如VEGF)。新血管形成从视网膜内开始，然后侵害视网膜内界膜。新血管在内视网膜上生长，并且在玻璃体已脱离(玻璃体脱离)后在其后表面上生长。新血管形成可从视盘表面或视网膜爆发。RNV通常进展成玻璃体视网膜新血管形成。虹膜新血管形成往往是在视网膜新血管形成之后。
技术实现思路
本申请中提供了用于治疗患者的各种眼科疾病或病况，如与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法。本文还提供了治疗患者的早产儿视网膜病的方法。此外，本申请中提供了用于治疗患者的湿型年龄相关性黄斑变性的方法。在一方面，本申请中提供了通过向有需要的患者施用视觉周期调节(VCM)化合物来治疗未成熟眼睛中的早产儿视网膜病的方法。本文所描述的方法涉及施用本文所描述的、为视觉周期调节剂(VCM)的化合物，该化合物减少或抑制视杆光感受器中的需要能量的过程。在一个实施方式中，该VCM化合物是通过口服施用的。在另一方面，本文描述了通过向具有不成熟的视网膜的患者施用VCM化合物来改善由视杆介导的视网膜功能的方法。本文所描述的方法减少发育中的视网膜的视杆能量需求，从而在视网膜成熟后，相对于未以该药剂治疗的患者改善由视杆介导的视网膜功能。在另一方面，本文描述了通过向有需要的患者施用包含本文所描述的化合物的组合物来调节视觉周期的方法，其中视觉周期的调节治疗早产儿视网膜病。本文还描述了通过将细胞与抑制视杆细胞中的能量需求的VCM化合物接触来改善发育中的视杆细胞的功能和/或抑制其视觉周期的方法。在这类方法的一个实施方式中，该治疗局部施用于眼睛。在这类方法的另一个实施方式中，该治疗施用于远离眼睛的部位或全身性施用。在一个实施方式中，向欲以本文所描述的化合物治疗的患者施用一种或多种额外的化合物或治疗。例如，在一个实施方式中，用补充供氧来治疗患者。在进一步的方面中是用于治疗患者的湿型年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(VCM)化合物。待治疗的患者包括人类和非人类(例如家养或野生动物)。在一个实施方式中，VCM化合物的组合物通过口服施用。组合物可以施用一次或多次。施用可以每天多于一次、每天一次、每隔一天一次、每周或每月一次进行。在这样的方法中，治疗导致患者的一种或多种症状的改善。可通过这类方法改善的症状包括但不限于出血、渗漏、瘢痕形成、光感受器受损、视力丧失或它们的组合。在一个实施方式中是用于减少或抑制患者中的血管形成(例如，新血管形成)的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(VCM)化合物。在一个实施方式中，血管形成与脉络膜新血管形成有关。在一个实施方式中，血管形成与视网膜新血管形成有关。血管形成的抑制或减少可以是，例如，至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一个实施方式中是用于治疗患者中的脉络膜新血管形成的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N‑氧化物或药学上可接受的盐：其中，X选自‑C(R9)＝C(R9)‑、‑C≡C‑、‑C(R9)2‑O‑、‑C(R9)2‑C(R9)2‑、‑C(R9)2‑S‑、‑C(R9)2‑S(O)2‑或‑C(R9)2‑NR9‑；Y选自：a)取代或未取代的碳环基，其任选地被C1‑C4烷基、卤素、‑OH或C1‑C4烷氧基取代；b)取代或未取代的碳环基烷基，其任选地被C1‑C4烷基、卤素、‑OH或C1‑C4烷氧基取代；c)取代或未取代的芳烷基，其任选地被C1‑C4烷基、卤素、‑OH或C1‑C4烷氧基取代；或d)取代或未取代的C3‑C10烷基，其任选地被卤素、‑OH或C1‑C4烷氧基取代；R1为氢且R2为羟基；或者R1与R2形成氧代基团；R7为氢；R8为氢或CH3；各个R9独立地为氢或取代或未取代的C1‑C4烷基；各个R33独立地选自卤素或取代或未取代的C1‑C4烷基，且n为0、1、2、3或4。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.04 US 61/643,051;2012.05.04 US 61/643,058;1.一种用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其包括向该患者施
用治疗有效量的组合物，该组合物包含式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、
几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中，
X选自-C(R9)＝C(R9)-、-C≡C-、-C(R9)2-O-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)2-S-、-C(R9)2-S(O)2-
或-C(R9)2-NR9-；
Y选自：
a)取代或未取代的碳环基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
b)取代或未取代的碳环基烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧
基取代；
c)取代或未取代的芳烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
或
d)取代或未取代的C3-C10烷基，其任选地被卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
R1为氢且R2为羟基；或者R1与R2形成氧代基团；
R7为氢；
R8为氢或CH3；
各个R9独立地为氢或取代或未取代的C1-C4烷基；
各个R33独立地选自卤素或取代或未取代的C1-C4烷基，且n为0、1、2、3或4。
2.一种用于治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其包括施
用治疗有效量的组合物，该组合物包含式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、
几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中，
X选自-C(R9)＝C(R9)-、-C≡C-、-C(R9)2-O-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)2-S-、-C(R9)2-S(O)2-

\t或-C(R9)2-NR9-；
Y选自：
a)取代或未取代的碳环基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
b)取代或未取代的碳环基烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧
基取代；
c)取代或未取代的芳烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
或
d)取代或未取代的C3-C10烷基，其任选地被卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
R1为氢且R2为羟基；或者R1与R2形成氧代基团；
R7为氢；
R8为氢或CH3；
各个R9独立地为氢或取代或未取代的C1-C4烷基；
各个R33独立地选自卤素或取代或未取代的C1-C4烷基，且n为0、1、2、3或4。
3.一种用于治疗或预防早产儿视网膜病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的组
合物，该组合物包含式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-
氧化物或药学上可接受的盐：
其中，
X选自-C(R9)＝C(R9)-、-C≡C-、-C(R9)2-O-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)2-S-、-C(R9)2-S(O)2-
或-C(R9)2-NR9-；
Y选自：
a)取代或未取代的碳环基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
b)取代或未取代的碳环基烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧
基取代；
c)取代或未取代的芳烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
或
d)取代或未取代的C3-C10烷基，其任选地被卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
R1为氢且R2为羟基；或者R1与R2形成氧代基团；
R7为氢；
R8为氢或CH3；
各个R9独立地为氢或取代或未取代的C1-C4烷基；
各个R33独立地选自卤素或取代或未取代的C1-C4烷基，且n为0、1、2、3或4。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中
n为0、1或2。
5.如权利要求4所述的方法，其中
X为-C(R9)＝C(R9)-。
6.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C≡C-。
7.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-O-。
8.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-C(R9)2-。
9.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-S-。
10.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-S(O)2-。
11.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-NR9-。
12.如权利要求5、7、8、9、10或11中任一项所述的方法，其中Y为取代或未取
代的碳环基，或取代或未取代的C3-C10烷基。
13.如权利要求12所述的方法，其中Y为取代或未取代的碳环基。
14.如权利要求12所述的方法，其中Y为取代或未取代的C3-C10烷基。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述取代或未取代的碳环基为取代或未取代的
4元、5元、6元或7元环。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述取代或未取代的C3-C10烷基为取代或未取
代的C3-C6烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述取代的C3-C6烷基被C1-C2烷氧基取代。
18.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的C3-C6烷基为-CH2CH2CH2OCH3。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述取代或未取代的碳环基为6元环。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述取代或未取代的6元环为取代或未取代的
环己基。
21.如权利要求20所述的方法，其中X为-C(R9)2-O-。
22.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1为氢且R2为羟基。
23.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1与R2形成氧代基团。
24.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R8为氢。
25.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R8为甲基。
26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中X为-C(R9)2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：克拉斯·奥洛夫·贝文，苏珊·海斯·亨利，辽·洼田，弗拉基米拉·A·库克萨，
申请(专利权)人：奥克塞拉有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US