生长抑素冻干粉针制造技术

本发明专利技术提供的生长抑素冻干粉针，属于生物制药领域，生长抑素冻干粉针是由生长抑素、甘露醇、叔丁醇、PH调节剂组成，本发明专利技术提供的方法是先将甘露醇溶于注射用水中，再加入叔丁醇及生长抑素，补加注射用水至全量，调节合适的pH值后，灌装于安瓿中，冷冻干燥后，将安瓿拉封即得，配药及冷冻干燥过程充入惰性气体进行保护。本发明专利技术制备的生长抑素冻干粉针剂具有水分低，外观好，有关物质低，适用于长期储存等优点。

【技术实现步骤摘要】
生长抑素冻干粉针
本专利技术属于生物制药领域，具体涉及一种注射用生长抑素冻干粉针
技术介绍
生长抑素（somatostatin)是D细胞分泌的一种生长激素释放抑制因子（SRLF， GH-RIF)，存在于胃肠道及中枢神经系统，其中消化道含总量最大，但最大浓度见于下丘脑， 可抑制多种胃肠道激素的分泌和胃肠蠕动。生长抑素作为一种具有多种生理功能的多肽类 激素，人们已经成功地将其开发成人用药品，其适应症包括：（1)严重急性食道静脉曲张出 血；（2)严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎；(3)胰腺 外科术后并发症的预防和治疗；(4)胰、胆和肠瘘的辅助治疗；（5)糖尿病酮症酸中毒的辅 助治疗。 另外已有多篇文献报道用生长抑素能治疗消化道出血、食管静脉曲张破碎裂出 血、急性胰腺炎、肝癌和神经内分泌肿瘤如胰岛肿瘤，由于生长抑素生物学作用多样，因此 具有非常广泛的应用前景。 生长抑素是人工合成的十四肽，其分子链中的肽键稳定性较差，比较易断裂，特别 是在水溶液中更易断裂，裂解为小肽，影响产品的质量，将其制备成不含水的冻干粉针剂型 能有效的解决这一问题。 中国专利CN11415378A公开了一种生长抑素冻干粉针及其制备工艺，生长抑素冻 干粉针由下列组分组成：生长抑素：250mg或3000mg，赋形剂：5000?20000mg，pH调节剂： 0?100ml，注射用水至：600ml。它的制备工艺包括下述步骤：（1)将赋形剂置于灭菌过的烧 杯中，加入注射用水，搅拌并溶解后，加入〇. 1?〇. 3%针用活性炭，20?60°C下搅拌20? 80分钟；（2)将生长抑素加入用经灭菌的0. 6ym滤膜脱炭中，充分搅拌使溶解，以PH调节 剂调节溶液pH值至4. 0?6. 0,加注射用水至600ml刻度，以0. 22iim滤膜过滤除菌；（3) 按每瓶0. 6ml的装量分装于玻璃管制瓶中，送入冷冻干燥机冻干，加盖，贴标签即得。 中国专利CN1559396A公开了一种注射用生长抑素制剂及其制备工艺，该技术采 用超滤技术制取注射用生长抑素制剂，可避免现有技术中采用活性炭吸附后将活性炭微粒 引入制剂中而造成对人体的伤害，提高制剂纯度，同时可保证制剂中有效成分的稳定性、成 品的溶解性，易成型，但超滤技术要求的技术复杂，产品的生产成本较高。 中国专利CN103222963A公布了生长抑素冻干粉针剂，该专利技术涉及一种冻干粉针 齐U，其中包含生长抑素和甘露醇，其中包含的物料以每〇.75重量份的生长抑素计，甘露醇 的量为5?200重量份。其制备工艺包括下述步骤：(a)称取处方量的生长抑素和任选的甘 露醇、任选的麦芽糖醇，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；(b)补 加注射用水至每Iml溶液中含有的生长抑素量为0. 1?20mg，搅拌均匀，测定溶液pH值和 任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至4. 5?6. 5,例如至5. 0?6. 0 ; (c) 将药液除菌过滤，灌装于玻璃瓶中；（d)冷冻干燥除去水分，密封，即得。 中国专利CN103417499A公开了一种生长抑素冻干粉针的制备方法，该方法包括 以下步骤：（1)将甘露醇和生长抑素溶于注射用水制得甘露醇和生长抑素混合溶液，所述 混合溶液中甘露醇的浓度为2g/100ml，生长抑素的浓度为0. 05?0. 6g/100ml; (2)将甘露 醇和生长抑素混合溶液用pH调节剂调节pH值到4. 5?5. 0 ; (3)将调节pH值后的溶液用 0. 22ym的滤膜或滤芯过滤；(4)将过滤后的溶液进行灌装半加塞，冷冻干燥，真空状态下 全压塞，乳盖，即得。 通过对以上生长抑素冻干粉针的研究发现，上述方法制备的生长抑素冻干粉针的 水分含量较大，且在存放过程中发现其水分以及有关物质不断增加，复溶后的澄清度不好 的现象。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种生长抑素冻干粉针，在配药 过程中加入适量的叔丁醇，并灌装于安瓿瓶中，所得的生长抑素冻干粉针水分含量较低，经 过长期试验发现含有叔丁醇的生长抑素冻干粉针，水分含量增加不明显，并且复溶效果好， 有关物质及含量优于中国药典2010年版第二部的有关规定，适用于长期储存。 本专利技术所述的生长抑素冻干粉针，配方组成如下： 生K抑索 1份 甘露靜 10?100份 叔丁醇 8?25份 活性炭 0.2~0.9份 PH调节剂 适.5: 注射I丨j水 适St 本专利技术的配方是经过大量的反复实验筛选得到的，在制备生长抑素冻干粉针过程 中专利技术人意外的发现，加入处方量的叔丁醇之后，除了能溶解生长抑素之外，还能够加快生 长抑素冻干粉针的溶解，增加主药的稳定性，尤其是能够降低生长抑素冻干粉中的水分含 量，具体表现为经过长期稳定性考察实验之后，样品中水分含量稳定，杂质含量变化较小， 冻干制剂稳定性得到提高，并且制备过程简单，成本较低，适合大规模生产。优选地，以重量 比计，生长抑素：叔丁醇=1 :16。 所述的生长抑素冻干粉针，以质量比计算，生长抑素：甘露醇=1 :1〇?100,优选 为生长抑素：甘露醇=1 :20?50,更优选为生长抑素：甘露醇=1 :30。优选的比例是专利技术 人经过反复试验获得的，实验过程中发现，当主药的含量一定时，以重量比计，甘露醇与生 长抑素的比值为5 :1时，产品外观性状不好，长期放置产品萎缩，有关物质增加；但是甘露 醇与生长抑素的比值为120 :1时，由于甘露醇含量大，在冻干固化时中心受到挤压出现突 起的硬盖，从而致使冻干不彻底，含有的水分残留，致使有关物质增加，导致复溶效果不好， 另外甘露醇为非活性成分，用量过大，给人体带来一定的副作用，给临床用药带来一定的安 全隐患，本专利技术人优选的比例既能保证产品的安全性，又能保证产品的高质量，当甘露醇与 生长抑素的比值为10?100 :1，尤其是甘露醇与生长抑素的比值为30 :1时的比例，冻干粉 针的含水量少于其他比例，长期放置过程水分增加速率最慢，复溶效果也较好。 所述的pH调节剂可以是冰醋酸、枸橼酸、乳酸、盐酸或者甘氨酸，本专利技术优选为冰 醋酸，更优选为lmol/L冰醋酸。 本专利技术的另一目的在于提供一种生长抑素冻干粉针的制备方法，具体步骤如下： (1)称取处方量的甘露醇，加入一定量的注射用水，搅拌溶解，加入处方量的叔丁 醇，搅拌溶解，再加入处方量的生长抑素，搅拌使主药完全溶解； (2)加入处方量的活性炭，搅拌15?30分钟，脱炭； (3)补加注射用水至全量，使用PH调节剂调节pH值至4. 0?6. 0,配药过程进行 充惰性气体保护； (4)灌装：将药液灌装于安瓿瓶中，冻干； (5)冻干曲线：灌装得到的制品进箱后，降温至_35±5°C预冻，保持1?3小时；升 温至-15±5°C，保温2?3小时，再降温至-35±5°C保温1?3小时；开冷阱，开真空；将隔 板温度升温至-15?-KTC，然后保持5?10小时；将隔板温度升温至-5?5°C，然后保持 3?5小时；再将隔板温度升温至25?40°C，然后保持3?5小时。冻干结束后，真空状态 下充入惰性气体，出锅； 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生长抑素冻干粉针，以重量比计，其配方组成如下：

【技术特征摘要】
1. 一种生长抑素冻干粉针，以重量比计，其配方组成如下：2. 如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，以重量比计，生长抑素：甘露 醇=1 :20 ?50。3. 如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，以重量比计，生长抑素：甘露 醇=1:30。4. 如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，以重量比计，生长抑素：叔丁 醇=1 :16。5. 如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，所述的PH调节剂可以是冰醋 酸、枸橼酸、乳酸、盐酸、甘氨酸中的一种或者两种。6. 如权利要求1所述的生长抑素冻干粉针，其特征在于，它由如下方法制备： (1) 称取处方量的甘露醇，加入一定量的注射用水，搅拌溶解，加入处方量的叔丁醇，搅 拌溶解，再加入处方量的生长抑素，搅拌使主药完全溶解； (2) 加入处方量的活性炭，搅拌15?30分钟，脱炭； (3) 补加注射用水至全量，使用P...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，秦士慧，李娜，杨本官，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37