包含水不溶性治疗剂和添加剂的有涂层的医疗设备制造技术

一种医疗设备包括可植入结构以及包括水不溶性治疗剂和一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加剂的涂层。一种或多种添加剂可以以有效提高水不溶性治疗剂从涂层中释放出来的速率的含量存在。可植入医疗设备结构可以是可膨胀结构，如气囊或支架。还描述了制备和使用这样的可植入医疗设备和涂层的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含水不溶性治疗剂和添加剂的有涂层的医疗设备 相关申请的交叉参考 本申请要求2012年5月9日提交的美国临时申请No. 61/644, 720和2013年3月 15日提交的美国申请No. 13/834, 339的益处，将这两篇申请按引用并入本文中。 专利
本专利技术总地涉及医疗物质和设备，及其制备和使用方法。在其特定的方面中，本发 明涉及具有可植入结构和涂层的医疗设备，所述涂层包含水不溶性治疗剂和一种或多种选 自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的盐的添加剂。 专利技术背景 治疗剂的局部传送在许多医学病症的治疗中是有用的。说明性地，身体脉管内的 治疗剂的局部传送和/或传送至内部身体组织的选定部分可以消除或降低对治疗剂全身 传送的需求，因此最小化治疗剂对不需要治疗的身体区域或整体上健康的病人的任何潜在 不利影响。 最小入侵的可植入医疗设备，如导管和支架（stent)，可以提供用于将治疗剂传送 至内部身体组织的平台。例如，气囊导管和/或支架可以用于将治疗剂直接传送至身体脉 管（如动脉或静脉）内的目标部位。通过使用气囊导管局部给药治疗剂而得到有益治疗的 病症的一个实例是治疗剂的传送结合经皮腔内血管成形术（PTA)，这是一种用于扩张血管 狭窄部分的技术。在这样的情况中，可以在PTA过程中将涂有治疗剂的导管气囊放置在闭 塞的内腔或目标部位，并且给气囊充气，使得血管内腔扩张。导管气囊紧贴脉管壁，用于将 治疗剂传送至脉管壁。将气囊放气，然后从目标部位和病人内腔取出导管，由此允许血液通 过狭窄减轻后的内腔更自由地流动。 尽管PTA和相关程序有助于缓解管腔内狭窄，但这样的狭窄或阻塞在许多情况中 会复发。这些称为再狭窄的复发阻塞的诱因可能是由于身体对外科手术程序的应答。血 管的再狭窄可以在程序后的几个月内发展，并且可能需要另一个血管成形术程序或外科旁 路术来矫正。平滑肌细胞（SMC)从内腔的中层增殖并转移至内膜层引起过度的胞外基质 (ECM)的产生，认为这是再狭窄发展的主要诱因之一。组织的过度增厚使得血管的内腔狭 窄，限制或阻断通过脉管的血流。可以在PTA过程中从导管局部传送抑制再狭窄的治疗剂 和/或通过放置构造成在PTA程序后持续释放治疗剂的支架来传送。 从这些和其他最小入侵程序中的涂层传送治疗剂由于对传送过程中具有持久的 涂层并且当植入需要局部治疗的区域中时又能有效传送治疗剂的需求而变得复杂。因为天 然生物环境是含水的，可能发生的是含有水不溶性治疗剂的涂层在转移至预计传送部位的 过程中是足够持久的，但随后不能在该部位最佳地传送治疗剂。因此，对能够有益地将水不 溶性治疗剂局部传送至计划用于治疗的部位的组合物、涂层和有涂层的可植入医疗设备存 在需求。 专利技术概述 在一个方面中，本专利技术提供了一种医疗设备，其包括具有表面的可植入医疗设备 结构以及由表面携带的涂层。所述涂层包括（i)水不溶性治疗剂；和（ii) 一种或多种选自 肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加剂。可植入医 疗设备结构可以是可膨胀的结构，如气囊或支架。一种或多种添加剂可以以有效改变涂层 释放水不溶性治疗剂速率的含量存在。水不溶性治疗剂可以是再狭窄抑制剂，其在特定的 实施方案中是紫杉醇或大环内酯免疫抑制剂，如西罗莫司、吡美莫司、他克莫司、依维莫司、 佐他莫司、novolimus、myolimus、temsirolimus、deforolimus 或 biolimus、佐他莫司、西罗 莫司、批美莫司、biolimus、他克莫司或依维莫司。 在另一个方面中，本专利技术提供了一种医疗设备，其包括导管轴和安装在导管轴上 的可充气气囊。涂层通过可充气气囊来携带，并且包括（i)水不溶性治疗剂；和（ii) 一 种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加 齐U。涂层可以包括含量能有效提高涂层的水不溶性治疗剂的释放速率的所述一种或多种添 加剂。涂层可以直接粘附在可充气气囊的气囊壁上，或粘附在气囊的气囊壁上直接的或携 带的另一个涂层上。水不溶性治疗剂可以是再狭窄抑制剂。水不溶性治疗剂可以以相对于 所述一种或多种添加剂的约20:1至约1:1范围的重量比包括在涂层中。水不溶性治疗剂 可以是紫杉醇，并且这时，涂层可以包括约1微克/mm 2至约10微克/mm2水平的紫杉醇。当 涂层包括这些水平或其他水平的紫杉醇时，涂层可以包括水平低于紫杉醇的肝素钠，例如， 约0. 05至约2微克/mm2的范围。 在另一个方面中，本专利技术提供了一种医疗设备，其包括具有表面的可植入医疗设 备结构以及由表面携带的涂层。所述涂层包括（i)紫杉醇或大环内酯免疫抑制剂，和（ii) 至少一种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加 齐U。可植入医疗设备结构可以是可膨胀的结构，如气囊或支架。涂层可以包括含量能有效提 高涂层的水不溶性治疗剂的释放速率的所述一种或多种添加剂。医疗设备可以在涂层中包 括相对于所述一种或多种添加剂的约20:1至约1:1范围重量比的紫杉醇或大环内酯。一 种或多种添加剂可以包括具有约2000至约40000道尔顿范围的重均分子量的肝素或其生 理学上可接受的盐。涂层可以包括约12:1至约7:1范围重量比的紫杉醇和肝素钠。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种用于制造医疗设备的方法。该方法包括 将包含液体、水不溶性治疗剂和一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚 糖，及其生理学上可接受的盐的添加剂的可流动介质施加于可植入医疗设备结构的表面或 由可植入医疗设备结构携带的涂层的表面。该方法还包括从介质除去液体，以形成包含水 不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的涂层。可流动介质的液体可以包括水和/或有机溶 齐U。除去液体的步骤可以包括蒸发液体。可植入医疗设备结构可以是气囊或支架。 在另一个方面中，本专利技术提供了一种涂层，其包括（i)水不溶性治疗剂和（ii) 一 种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖，及其生理学上可接受的盐的添加 齐U。涂层可以用于从可植入医疗设备结构传送水不溶性治疗剂。在这样的实施方案中，可 植入医疗设备结构可以构造成用于病人血管中的临时性或永久性植入，和/或水不溶性治 疗剂可以是再狭窄抑制剂。在特定的实施方案中，水不溶性治疗剂是紫杉醇和/或一种或 多种包括肝素或其生理学上可接受的盐的添加剂。在涂层包括紫杉醇和肝素钠的情况中， 可以包括相对于彼此约12:1至约7:1范围的重量比的它们。 本专利技术的再一个方面提供了用于治疗病人的方法，包括将以上和/或本文中别处 详述的医疗设备或涂层植入病人体内。 在浏览本文中的描述时，本专利技术的其他方面和实施方案及其优势将是本领域普通 技术人员显而易见的。 附图简述 图1提供了根据本专利技术一个实施方案的充气状态的治疗剂传送气囊导管的透视 图。 图2提供了沿中心纵轴的图1的气囊导管的气囊安装区域的横截面图。 图3提供了沿线3-3并且以箭头方向观察的图1的气囊导管的导管轴的横截面 图。 图4提供了折叠状态下的图1的气囊导管的透视图。 图5提供了沿线5-5并且以箭头方向观察的图4的气囊导管的横截面图。 图5a提供了说明了图5中所示的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医疗设备，包括：具有表面的可植入医疗设备结构；和由表面携带并且包括以下物质的涂层：(i)水不溶性治疗剂；和(ii)一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的盐的添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.09 US 61/644,720;2013.03.15 US 13/834,3391. 一种医疗设备，包括： 具有表面的可植入医疗设备结构；和 由表面携带并且包括以下物质的涂层： (i) 水不溶性治疗剂；和 (ii) 一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受 的盐的添加剂。2. 权利要求1的医疗设备，其中可植入医疗设备结构是可膨胀结构。3. 权利要求2的医疗设备，其中可膨胀结构是气囊。4. 权利要求3的医疗设备，其中气囊是血管成形术气囊。5. 权利要求3或4的医疗设备，其中气囊具有折叠状态的气囊壁。6. 权利要求2的医疗设备，其中可膨胀结构是支架。7. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是免疫抑制剂、抗增殖剂、微 管稳定剂、再狭窄抑制剂或雷帕霉素的哺乳动物靶标的抑制剂。8. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是紫杉烷化合物。9. 权利要求8的医疗设备，其中紫杉烷化合物是紫杉醇。10. 权利要求1至7任一项的医疗设备，其中治疗剂是大环内酯免疫抑制剂。11. 权利要求10的医疗设备，其中大环内酯抑制剂是西罗莫司、吡美莫司、他克莫司、 依维莫司、佐他莫司、novolimus、myolimus、temsirolimus、deforolimus 或 biolimus。12. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中涂层直接粘附于可植入医疗设备结构的表 面上。13. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂以相对于所述一种或多种 添加剂的约20:1至约1:1范围的重量比包括在涂层中。14. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂以相对于所述一种或多种 添加剂的约20:1至约2:1范围的重量比包括在涂层中。15. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂包括肝素。16. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂以有效提高水不溶性治 疗剂从涂层释放出来的速率的含量存在。17. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中在37°C下在静止条件下浸入七（2, 6-0-甲 基）-0-环糊精的0. 2%水溶液中时，一种或多种添加剂以有效提高水不溶性治疗剂从涂 层释放出来的速率的含量存在。18. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是再狭窄抑制剂。19. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂包括肝素或其生理学上 可接受的盐，具有约2000至约40000道尔顿范围的重均分子量。20. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂包括肝素钠。21. -种医疗设备，包括： 导管轴； 安装在导管轴上的可充气气囊；和 由可充气气囊携带并且包括以下物质的涂层： (i)水不溶性治疗剂；和 (ii) 一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受 的盐的添加剂。22. 权利要求21的医疗设备，其中涂层直接粘附于可充气气囊的气囊壁上。23. 权利要求22的医疗设备，其中： 水不溶性治疗剂是再狭窄抑制剂；和 再狭窄抑制剂以相对于所述一种或多种添加剂的约20:1至约1:1范围的重量比包括 在涂层中。24. 权利要求21至23任一项的医疗设备，其中： 水不溶性治疗剂是紫杉醇； 涂层包含约1微克/mm2至约10微克/mm2水平的紫杉醇；和 涂层包含低于紫杉醇水平的并且在约0. 05至约2微克/mm2范围的肝素钠。25. -种医疗设备，包括： 具有表面的可植入医疗设备结构；和 由表面携带的并且包括以下物质的涂层： (i) 紫杉醇或大环内酯免疫抑制剂；和 (ii) 至少一种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的 盐的添加剂。26. 权利要求25的医疗设备，其中可植入医疗设备结构是可膨胀结构。27. 权利要求26的医疗设备，其中可膨胀结构是气囊。28. 权利要求26的医疗设备，其中气囊是脉管血管成形术气囊。29. 权利要求27或28的医疗设备，其中气囊具有折叠状态的气囊壁。30. 权利要求26的医疗设备，其中可膨胀结构是支架。31. 权利要求25至30任一项的医疗设备，其中至少一种添加剂包括肝素或其生理学上 可接受的盐，具有约2000至约40000道尔顿...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·巴比克，G·B·雪莉，A·R·萨拉萨姆，C·格拉贝里，A·R·巴内特，
申请(专利权)人：库克医药技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US