本发明专利技术涉及医用注射装置(1)的润滑剂涂层(5)，其连续地包括：与待润滑的容器的医用装置表面(21)接触的底层(50)，其包含交联的和未交联的聚-(二甲基硅氧烷)的混合物；主要由氧化的聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有10-30nm的厚度的中间层(51)；和主要由未交联的聚-(二甲基硅氧烷)构成并具有最多2nm的厚度的顶层(52)。本发明专利技术还涉及包括这样的润滑剂涂层的医用注射装置，和所述涂层的制造方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】润滑剂涂层和包含这样的涂层的医用注射装置 专利
本专利技术涉及润滑剂涂层，尤其是用于医用注射装置的润滑剂涂层，包含这样的润 滑剂涂层的医用注射装置和这样的润滑剂涂层的制造方法。 专利技术背景 包括在容器内滑动接合的密封塞子的医用注射装置被广泛地用于通过注射将药 物给予患者。 这样的注射装置包括注射器、药筒（cartridge)和自动注射器。 已经设计了许多不同类型的注射装置用于给药。注射装置通常包括：意在接纳要 注射的产品的容器，和意在在注射时在所述容器内移动塞子以从其中排出产品的柱塞杆。 存在空的和预装填的一次性注射装置，但是预装填的装置现在是优选的，因为它们更方便 和安全。 这样的注射装置将适合用于容纳新的高价值药物，所述药物还通常称作生物技 术药物并且当前被开发和投放药物市场。 这些生物技术药物可以包含例如生物元素（诸如蛋白质、肽、DNA、RNA等），以及敏 感性化合物。 这样的药物的一个重大约束是它们对其环境的敏感性，因此需要找出这样的适当 容器：当将药物在注射装置中长时间储存时，所述容器能够维持所述药物的完整性。 传统注射装置包含由玻璃或塑料制成的容器和由橡胶制成的塞子。 任选地，为了改善容器内部塞子的润滑，可以将涂层施加于容器的表面上和/或 塞子的表面上。 但是，在某些情况下，已经显示由于药物与它们的容器的高且长期的相互作用，这 样的注射装置不适合用于长时间储存高价值药物。 实际上，已经显示药物的一些降解（聚集、变性、展开等）随时间而发生，导致预装 填的装置退出市场，并且因此导致制药公司的高损失以及导致待用降解的药物治疗的患者 的风险。 因此，需要获得具有与生物技术药物相容的医用容器（这是指避免在装填后药物 的任何变性和/或聚集的容器）的预装填的注射装置。 此外，这样的预装填的注射装置还应当具有在容器内移动塞子的良好的滑动性能 (即低滑动力）。 此外，如果将涂层施加于预装填的注射装置的表面上，从将涂层沉积在医用装置 的表面直到将药物注射给患者，必须维持涂层的完整性。 这意味着，应当避免涂层的任何脱层或破裂现象。 就常用于增强注射装置的滑动性能的润滑剂涂层而言，情况尤其如此。 最后，药物的完整性、润滑剂涂层的完整性和预装填的装置的滑动性能需要随时 间维持，即至少在预装填的注射装置的储存期限内是稳定的。 有些文献诸如US5, 338, 312和EP 0 201 915描述了通过使用润滑剂涂层而具有 增强的滑动性能的注射装置，所述润滑剂涂层是交联的，以将所述层固定在注射装置的容 器的表面上。 然而，这样的注射装置不一定与敏感性药物（诸如生物技术药物和/或疫苗）相 容。 此外，这些文献没有处理提供如下涂层的问题：所述涂层将随着时间保持它的完 整性，并且不会具有与注射装置内所含的药物的任何显著的或不利的相互作用。 文献EP 1 060 031描述了一种经润滑的医用容器，其表现出良好滑动性能以及 在容器的内表面上的低蛋白质吸附。 尽管如此，该文献没有公开与敏感性药物（诸如疫苗和/或生物技术药物）相容 的任何涂层。 实际上，由于描述的涂层并非针对与高价值药物一起使用，即使可以避免吸附，也 会发生药物的一些变性。 例如，对于在该文献中描述的某些聚合物（诸如具有磷酸胆碱基的聚合物或 聚-(甲基丙烯酸2-羟乙基酯）），情况正是如此。 另外，该文献没有公开关于在长储存期以后随时间保持其完整性的涂层的任何信 肩、。 但是，储存问题对于预装填的注射器来说是本质的，因为不仅在将药物装填到注 射装置中之前，而且在已经将药物导入注射装置中以后，都需要润滑剂涂层随时间是稳定 的。 近年来，已经证实由于药物与存在于容器内壁或塞子表面上的涂层的相互作用， 颗粒可能在容器装填后出现在药物组合物中。 -般而言，硅酮或硅酮衍生物通常用作润滑剂，并且它们已经被识别为颗粒产生 的主源。 实际上，专家已经观察到，大量在显微镜下才能看到的（SUbviSible)颗粒（即具 有在0. 1 μ m至100 μ m之间的尺寸的颗粒）加速蛋白质聚集和展开。 另外，由硅酮、蛋白质聚集体或硅酮与展开的蛋白质和/或辅药的混合物构成的 在显微镜下才能看到的颗粒可能对于患者来说是危险的：因而推荐小心地控制在该尺寸范 围内的颗粒的水平。 在这方面可以参考Overlooking Subvisible Particles in Therapeutic Protein Products:Gaps That May Compromise Product Quality〃，John F. Carpenter 等 人，Journal of Pharmaceutical Sciences,第 98 卷，第 4 期，2009 年 4 月。 就由美国药典（USP31〈788>)和欧洲药典（EP6〈2. 9. 19?定义的最大许可颗粒水 平而言，这些推荐被转化成更严格的标准。 这些标准不仅对制药公司本身而且也对注射装置的生产商造成沉重的负担，因为 颗粒从容器到药物组合物中的释放能够发生并且必须加以避免或至少显著地减小。 因此本专利技术的目标是提供润滑剂涂层，其在长时间段表现出与在经涂覆的医用注 射装置内部储存的敏感性药物的良好相容性以满足关于药物中的颗粒水平的药典标准，同 时仍然提供关于塞子在医用注射装置的容器内滑动的良好性能，并且随时间保持它的完整 性。 专利技术简述 本专利技术的一个目的是医用注射装置的润滑剂涂层，其连续地包括： -与待润滑的容器的医用装置表面接触的底层，其包含交联的和未交联的聚_(二 甲基娃氧烧）的混合物， -主要由氧化的聚_(二甲基硅氧烷）构成并具有10_30nm的厚度的中间层，所述 厚度是通过本文所述的飞行时间-次级离子质谱测量的，和 -主要由未交联的聚-(二甲基硅氧烷）构成并具有最多2nm的厚度的顶层，所述 厚度是通过本文描述的X射线光电子能谱测量的。 主要由......构成的组合物是指除了明确列举的组分之外仅可以含有不会实 质上影响组合物的本质特性的其它组分，例如少量杂质。 根据一个优选的实施方案，底层是凝胶。 所述涂层分开或组合取得的其它有利特征如下： -所述涂层具有90_400nm的厚度； -所述底层的厚度为58-388nm ; -所述中间层（51)的氧化的聚-(二甲基硅氧烷）的通式是： [SiO (CH3)2_X (OH)丄， 其中X为0· 2-1. 5, η是整数； -优选地，X = 0· 75 ; -η 为 70-100 ; -所述中间层的厚度为15-25nm。 本专利技术另一个目的是包括筒和在所述筒内滑动接合的塞子的医用注射装置，其特 征在于，所述筒的内壁至少部分地被上述润滑剂涂层覆盖。 筒内塞子的滑动力有利地为1-8N，优选3-6N，所述滑动力如本文所述那样测量。 筒可以由玻璃制成。 根据一个实施方案，所述医用装置由具有Iml的内部体积和6. 35mm的直径的注射 器构成。 所述润滑剂涂层的重量则可以为0. 1-0. 4mg。 当用10g/L的磷酸盐缓冲盐水和2. 13mg/L的聚山梨酸酯80的混合物在注射用水 中的溶液装填并用0.22微米过滤器过滤时，所述装置内部产生的颗粒水平当通过本文描 述的光阻挡方法测量时优选小于2. 11个颗本文档来自技高网...
【技术保护点】
医用注射装置(1)的润滑剂涂层(5)，连续地包括：‑与待润滑的容器的医用装置表面(21)接触的底层(50)，其包含交联的和未交联的聚‑(二甲基硅氧烷)的混合物，‑主要由氧化的聚‑(二甲基硅氧烷)构成并具有10‑30nm的厚度的中间层(51)，所述厚度是通过本文所述的飞行时间‑次级离子质谱测量的，和‑主要由未交联的聚‑(二甲基硅氧烷)构成并具有最多2nm的厚度的顶层(52)，所述厚度是通过本文所述的X射线光电子能谱测量的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.29 EP 12305592.31. 医用注射装置（1)的润滑剂涂层（5)，连续地包括： -与待润滑的容器的医用装置表面（21)接触的底层（50)，其包含交联的和未交联的 聚_ (二甲基硅氧烷）的混合物， -主要由氧化的聚-(二甲基硅氧烷）构成并具有10_30nm的厚度的中间层（51)，所述 厚度是通过本文所述的飞行时间-次级离子质谱测量的，和 -主要由未交联的聚_(二甲基硅氧烷）构成并具有最多2nm的厚度的顶层（52)，所述 厚度是通过本文所述的X射线光电子能谱测量的。2. 根据权利要求1的润滑剂涂层，其中所述底层（50)是凝胶。3. 根据权利要求1或2中任一项的润滑剂涂层，具有90-400nm的厚度。4. 根据权利要求1-3中任一项的润滑剂涂层，其中所述底层（50)的厚度为58-388nm。5. 根据权利要求1-4中任一项的润滑剂涂层，其中所述中间层（51)的氧化的聚-(二 甲基硅氧烷）的通式是： [SiO(CH3)2_x(OH)丄， 其中x为0.2-1. 5, n是整数。6. 根据权利要求5的润滑剂涂层，其中x = 0. 75。7. 根据权利要求5或6中任一项的润滑剂涂层，其中n为70-100。8. 根据权利要求1-7中任一项的润滑剂涂层，其中所述中间层（51)的厚度为 15_25nm〇9. 包括筒（2)和在所述筒（2)内滑动接合的塞子（3)的医用注射装置（1)，其特征在 于，所述筒的内壁（21)至少部分由权利要求1-8中任一项的润滑剂涂层（5)覆盖。10. 根据权利要求9的医用注射装置，其特征在于，所述筒（2)内的所述塞子（3)的滑 动力为1-8N，优选3-6N，所述滑动力如本文所述那样测量。11. 根据权利要求9-10中任一项的医用...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·福彻，V·桑图西阿里博特，
申请(专利权)人：贝克顿迪金森法国公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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