免疫治疗分子和用途制造技术

本发明专利技术提供了包含以下的分子：(i)靶向部分，所述靶向部分能够直接或间接靶向不需要的细胞，以及(ii)另外部分，所述另外部分具有掩蔽的免疫细胞结合区域以阻止所述另外部分结合免疫细胞，其中当所述分子邻近所述不需要的细胞时，所述掩蔽的免疫细胞结合区域能够被选择性地解除掩蔽从而使所述另外部分结合免疫细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了包含以下的分子：(i)靶向部分，所述靶向部分能够直接或间接靶向不需要的细胞，以及(ii)另外部分，所述另外部分具有掩蔽的免疫细胞结合区域以阻止所述另外部分结合免疫细胞，其中当所述分子邻近所述不需要的细胞时，所述掩蔽的免疫细胞结合区域能够被选择性地解除掩蔽从而使所述另外部分结合免疫细胞。【专利说明】 本专利技术涉及免疫治疗分子。特别地，本专利技术涉及能够用于预防或治疗以存在不需 要的细胞（unwanted cells)(如导致肿瘤或其它疾病的细胞）为表征的病症的免疫治疗分 子。 针对恶性疾病的免疫治疗策略是转化临床研究的活跃领域，并且已经数十年。目 前的模式认为癌症代表功能性或是组成型免疫缺陷，其能够通过对宿主免疫治疗得到治 疗。这些尝试可大致分为两类。第一类通过诸如免疫接种、细胞因子支持（IL_2、IFNY)或 降低免疫抑制剂环境（易普单抗）以增强或支持内源性抗肿瘤免疫，而第二类旨在利用功 能性免疫应答的组件恢复绝对的缺乏（用抗体被动免疫治疗、TCR转移、干细胞移植和过继 免疫治疗）。这些方法通过高度有效的功能性抗肿瘤免疫应答是真正可能的这一观点统一 起来。尽管在某些情况下对于有效的抗肿瘤免疫应答存在确凿的证据，肿瘤免疫学的这一 核心支柱受到当前临床现实的压倒性反击，所述临床现实显示尽管进行了大量努力但对于 大多数癌症患者来说没有可用的有效免疫疗法。几乎所有的癌症免疫接种实验都已经产生 了阴性结果，产生阳性数据的那些多数经常显示很小的作用。现实情况是治疗性抗体在肿 瘤学领域提供了非常普通的临床好处。因此，仍然需要更有效的免疫治疗剂。 双特异性抗体将具有不同特异性的两个抗原结合位点统一形成一个单独的构建 体，从而使所述两个抗原结合位点能够以极度特异性将两个独立抗原集合在一起。第一个 双特异性抗体类似于天然免疫球蛋白G(IgG)分子，其中的两个臂配备了不同的结合特异 性。最初是由Staerz及其同事在1985年证明了采用这些双特异性抗体卡合细胞毒性T细 胞用于癌细胞裂解的概念（Nature 1985,314:628)。自此以后，为了相同的目的，已经制成 并开发了不同种类的构建体。最近的重点是通过连接两条单链Fv区（scFv抗体片段）但省 略完整免疫球蛋白中存在的Fc部分来形成抗体构建体。在这些构建体（所谓的双特异性 T细胞卡合体（engager)或BiTE抗体）中的每个scFv单位由来自每个重（VH)和轻（VL) 抗体链的一个可变区通过合成的多肽接头互相连接而成。因此，所得到的双特异性单链抗 体是一类在大约55kDa的单个多肽链上含有两个不同特异性的VH/VL对的物质。 采用BiTE抗体已经涌现了有前景的实验结果。Kufer及其同事已经证 实，这种设计的CD3/靶抗原-双特异性抗体具有极高的效力，并且能够以非常低 的效祀比（effector to target ratio)卡合⑶8+和⑶4+T细胞用于癌细胞的 重定向裂解（Mack, PNAS (1995)，92:7021-5)。所述抗体已经在治疗肿瘤（Mack, J Immunol (1997)，158:3965-70 ;Kufer，Canc Immunol Immunother(1997) ,45:193-7 和 Loffler, Blood(2000) ,95:2098-103)以及治疗非肿瘤疾病（Bruhl,J Immunol (2001)，166:2420-6)方面显示出潜力。所述抗体依赖于一个能够活化T细胞的 scFv单元（通过特异性结合T细胞上的抗原），以及特异性结合拟破坏的靶细胞上的抗原 的其它scFv单元。以这种方式，所述抗体能够活化并重定向用于破坏病理细胞的免疫系统 的细胞毒潜能。 当前在临床中测试的有两个BiTE抗体。Blinatumomab (也被称为MT103)对T细 胞上的⑶3和B细胞上的⑶19是双特异性的，并且正被测试用于治疗非霍奇金淋巴瘤和急 性淋巴细胞白血病。MTllO对⑶3和上皮细胞粘附分子（EpCAM)是双特异性的，并且正被测 试用于治疗肺癌和胃肠癌患者。 但是，BiTE抗体和类似的双特异性治疗抗体的局限在于它们在与表达靶向抗原的 任何靶标结合时能够活化T细胞。例如，如果BiTE或双特异性抗体被设计用于靶向EGF受 体，该受体在许多上皮癌症中高水平表达但也在健康组织中以中等水平表达，则健康组织 和癌症组织均被靶向。此外，当结合于任何表面时该试剂变成有活性的，以非抗原结合方式 与表面的非特异性结合由此会导致T细胞活化和脱靶作用。由于这些原因，开发中的所有 BiTE抗体均以非常低的浓度给予。 因此，尽管双特异性抗体构建体在重定向机体的自身免疫系统以获得不需要的细 胞的清除或中和中具有高治疗价值，这种重定向的活化需要其被严格控制以使得该细胞毒 潜力被募集并仅应用于所预期的方向。因此，存在对于克服上述局限的其他免疫治疗剂的 强烈需求。 本专利技术人已经设计了募集和活化免疫细胞（如T细胞）从而靶向不需要的细胞的 手段（means)，其中所述免疫细胞仅在靶细胞附近时被活化。如通过以下将显而易见的，这 种免疫细胞的选择活化是基于留驻在不需要的细胞附近的试剂对不需要的细胞附近的免 疫细胞结合区域的选择性解掩蔽。以这种方式，由于仅解除掩蔽在不需要的细胞邻近的免 疫细胞结合区域（如在癌症相关蛋白酶的存在下），该技术对于不需要的细胞是更加特异 性的（如对癌症更特异）。这极大地扩展了双特异性抗体的治疗窗口，并因此有助于给予导 致较大靶标效果的较大剂量的药物。 因此，本专利技术的第一方面提供一种分子，所述分子包含：（i)祀向部分（targeting moiety),所述革巴向部分能够直接或间接革巴向不需要的细胞（unwanted cells),以及（ii) 另外部分（further moiety)，所述另外部分具有掩蔽的（masked)免疫细胞结合区域以阻 止该另外部分结合免疫细胞，其中当所述分子邻近所述不需要的细胞时，所述掩蔽的免疫 细胞结合区域能够选择性地被解除掩蔽以使得所述另外部分与免疫细胞结合。靶向部分功 能是将所述另外部分带至所述不需要的细胞附近，例如以BiTE抗体的抗原特异性之一的 相同方式将构建体靶向至癌细胞。所述不需要的细胞附近的免疫细胞结合区域的选择性解 掩蔽确保所述另外部分在所述不需要的细胞附近时仅能够卡合（engage)免疫细胞。 所述分子的单个元件详细描述如下。 靶向部分 '靶向部分'包括能够靶向至所述不需要的细胞的任何部分的含义。优选地，所述 靶向部分能够选择性靶向至所述不需要的细胞。例如，优选所述靶向部分靶向不需要的细 胞的程度比其靶向正常细胞高，并且最优选仅靶向不需要的细胞。 可以理解的是，如果正常细胞在功能上能够被其它治疗手段代替或者如果它们不 是生命所必需的，则所述靶向部分与正常细胞的结合是可以被容忍的，因此，并不排除靶向 癌细胞以及靶向例如内分泌组织或器官的靶向部分。在这种情况下，所述靶向部分作用在 于将免疫应答重定向至不需要的细胞和在功能上可被治疗手段取代的其它细胞。例如，在 拯救生命的情况下，可以牺牲所述组织或器官，前提是其功能对生命不是必需的，例如在睾 丸、前列腺或胰腺的情况下，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分子，所述分子包含：(i)靶向部分，所述靶向部分能够直接或间接靶向不需要的细胞，以及(ii)另外部分，所述另外部分具有掩蔽的免疫细胞结合区域以阻止所述另外部分结合免疫细胞，其中，当所述分子邻近所述不需要的细胞时，所述掩蔽的免疫细胞结合区域能够被选择性地解除掩蔽，从而使所述另外部分与免疫细胞结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·科博尔德，大卫·米勒德，
申请(专利权)人：伯明翰大学，
类型：发明
国别省市：英国;GB