广谱抗生素Arylomycin类似物制造技术

本发明专利技术提供了arylomycin类似物，其中所述类似物可以具有广谱生物活性。已经发现，在多种致病性菌种中对天然产物arylomycin的抗生素生物活性的抗性依赖于在细菌信号肽酶(SPase)的确定位置处的单氨基酸突变，其中脯氨酸残基的存在会赋予arylomycin抗性。本文提供了arylomycin类似物，所述类似物可以克服所述抗性，并提供比天然产物arylomycin诸如arylomycin A2更广谱的抗生素生物活性。提供了用于确定细菌菌株是否对窄谱arylomycin抗生素敏感的方法，或者用于确定是否需要广谱类似物用于治疗的方法。提供了用于治疗细菌感染的药物组合物和方法，以及合成arylomycin类似物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐，其中B是CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)NHCH2B(ORB)2或C(＝O)NHCH2P(＝O)(ORB)2，其中RB是H、(C1‑C6)烷基或(C6‑C10)芳基；或B是下式的基团：其中RB1和RB2各自独立地是H、(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、ORC、C(＝O)NRC2、O C(＝O)NRC2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)硫代烷氧基、NRC2、5‑7元杂环基或5‑7元杂芳基或(C6‑C10)芳基；RC在每次出现时独立地是H或(C1‑C6)烷基，并且波形线指示B与带有B的式(I)的碳的连接点；R1包含式(IIA)、(IIB)或(IIC)的基团：其中各个m独立地是0、1或2，n1在每次出现时独立地是0、1或2；Y是(CH2)0‑2H、(CH2)0‑2OH或(CH2)0‑2OC(＝O)(C1‑C6)烷基；RA6是氢、(C1‑C6)烷基、(C3‑C7)环烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6‑C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以被1至3个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、氨基、羟基、氨基羰基、羟基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、5至7元杂环基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷基、(C3‑C7)环烷基、(C1‑C6)‑单或二烷基氨基、(C1‑C6)烷氧基羰基、(C1‑C6)烷基羟基羰基、(C1‑C6)烷基氨基羰基、(C1‑C6)烷基磺酰基氨基和(C6‑C10)‑芳基磺酰基氨基；并且波形线指示R1与带有R1的式(I)的原子的连接点；并且R5是与羰基碳键合的约1‑22个碳原子的直链或支链烷基链，其直接地或通过O或NH连接至所述羰基碳以分别提供酰胺键、氨基甲酸酯键或脲键；其任选地在链内或在链末端处包含任何以下基团：其中W1、W2、W3、W4和W5各自独立地是C或N，前提条件是W1、W2、W3、W4和W5中不超过两个是N；前提条件是当R1A或R1B不是氢时，与R1A或R1B分别键合的任意W原子是C，其中能够存在一个或多个R1B与带有W原子的环键合；R1A是氢、卤素、氨基、羟基、氨基羰基、羟基羰基、硝基、氟烷基、氰基、(C1‑C6)‑硫醚、氟烷氧基、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、(C1‑C6)‑单或二烷基氨基、(C1‑C6)‑烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6‑C10)芳基；R1B是氢、烷基、卤素、氨基、羟基、氨基羰基、羟基羰基、硝基、氟烷基、(C1‑C6)‑硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、(C1‑C6)‑烷基氨基、(C1‑C6)‑烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6‑C10)芳基；其中任何R1A或R1B能够进一步被一至三个(C1‑C12)‑烷基或‑烷氧基取代，所述一至三个(C1‑C12)‑烷基或‑烷氧基能够进一步带有卤素、氨基、羟基、氨基羰基、羟基羰基、硝基、氟烷基、(C1‑C6)‑硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、(C1‑C6)‑烷基氨基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6‑C10)芳基；其中波形线指示连接点；其中W1、W2、W3、W4、W5、W6和W7各自独立地是C或N，前提条件是W1、W2、W3、W4、W5、W6和W7中不超过三个是N；前提条件是当R1C或R1D不是氢时，与R1C或R1D分别键合的任意W原子是C，其中任一个环可以带有一个或多个R1D；R1C是氢、卤素、氨基、羟基、氨基羰基、羟基羰基、硝基、氟烷基、(C1‑C6)‑硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、(C1‑C6)‑单或二烷基氨基、(C1‑C6)‑烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6‑C10)芳基；R1D是氢、烷基、卤素、氨基、羟基、氨基羰基、羟基羰基、硝基、氟烷基、(C1‑C6)‑硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、(C1‑C6)‑单或二烷基氨基、(C1‑C6)‑烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6‑C10)芳基；其中任何R1C或R1D能够进一步被一至三个(C1‑C12)‑烷基或‑烷氧基取代，所述一至三个(C1‑C12)‑烷基或‑烷氧基能够进一步带有卤素、氨基、羟基、氨基羰基、羟基羰基、硝基、氟烷基、(C1‑C6)硫代烷基、氟烷氧基、氰基、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、(C1‑C6)‑单或二烷基氨基、(C1‑C6)‑烷基、5至7元杂芳基、5至7元杂环基或(C6‑C10)芳基；其中波形线指示连接点；其中Z是O、S、NH或CH...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗洛伊德·E·罗梅斯伯格，彼得·A·史密斯，塔克·C·罗伯茨，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US