本发明专利技术涉及一种R‑1‑四氢萘胺的制备方法。以1‑四氢萘酮(Ⅰ)为原料，KT‑02（镍型）为催化剂，在高压条件下，还原胺化得1‑四氢萘胺(Ⅱ)；得到Ⅱ后，以Novozym 435为拆分酶，D‑(‑)‑O‑乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT‑02为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气对Ⅱ进行拆分，Ⅱ完全转化得化合物Ⅲ（ee值99%）；Ⅲ纯化后进行酸解得化合物Ⅳ，Ⅳ经过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得R‑1‑四氢萘胺(Ⅴ)，各步产品收率达90%以上，ee值大于99%。本发明专利技术具有催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好、光学纯度高等特点。在R‑1‑四氢萘胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种R-1-四氢萘胺的制备方法。以1-四氢萘酮(Ⅰ)为原料，KT-02（镍型）为催化剂，在高压条件下，还原胺化得1-四氢萘胺(Ⅱ)；得到Ⅱ后，以Novozym435为拆分酶， D-(-)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT-02为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气对Ⅱ进行拆分，Ⅱ完全转化得化合物Ⅲ（ee值99%）；Ⅲ纯化后进行酸解得化合物Ⅳ，Ⅳ经过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得R-1-四氢萘胺(Ⅴ)，各步产品收率达90%以上，ee值大于99%。本专利技术具有催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好、光学纯度高等特点。在R-1-四氢萘胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。【专利说明】一种R-1-四氢萘胺的制备方法
本专利技术涉及一种光学纯手性胺的制备方法，尤其涉及光学纯R-1-四氢萘胺的制 备方法。
技术介绍
R-1-四氢萘胺，作为重要的药物合成中间体，在新药合成领域有着广泛的应用。近 年来，引起了药物研发人员极大的兴趣。是合成调亡蛋白抑制剂的重要的中间体。调亡是 细胞死亡的机制之一，利用此作用能够有效地治疗癌症、老年痴呆症及自身免疫性病症等。 目前，制备R-1-四氢萘胺一般采用先制备1-四氢萘胺外消旋体 (USP2001003136. 2001-07-07; Bio. Med. Chem. 2004. 12(15)： 4189-4196)再拆分的方法，也有采用不对称催化反应获得光学纯1-四氢萘胺的 (J. Org. Chem. 2006. 71. 6859-6862; Tetrahedron Asym. 1998. 9, 4369-4379)。但是这些已 报道的方法中都存在产品收率低及最终产品光学纯度不好等问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是R-1-四氢萘胺在制备过种中的高收率以及高光学纯 度。 为了解决上述问题，本专利技术提供了一种光学纯R-1-四氢萘胺的制备方法：1)在高 压反应釜中，按质量体积比1 :5-10的比例加入1-四氢萘酮（I )和无水甲醇，再按1-四 氢萘酮质量分数1%_1〇%的比例加入KT-02 (镍型催化剂）；空气排除后，按50%-80%的比例 通入液氨，最后高压釜中通入氢气至压力2-5MPa，升温进行反应；TLC检测1-四氢萘酮完全 转化后，结束反应，浓缩，得1-四氢萘胺（II ) ;2)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔 比1:1. 0-2. 0的比例加入原料1-四氢萘胺和酰基供体D-(-)-0-乙酰基扁桃酸，然后按原 料1-四氢萘胺质量分数1%_1〇%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02,高压釜密封进行 氮气置换后，通入氢气至压力〇. 1-1. 〇MPa并升温至40-70°C反应24小时，即可将1-四氢萘 胺完全转化为化合物，且产物ee值达99% ;反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化合物 III纯品；3)将步骤2中制得的化合物III纯品溶解在10倍体积比的醇与酸液（v/v=l:l)的混 合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物III完全水解得化合物IV ;4)将步骤3所得化合 物IV进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的R-1-四氢萘胺， 最终整个步骤产品收率可达90%以上，且产品光学纯度为99%。 本专利技术在制备R-1-四氢萘胺过程中，使用KT-02作为还原胺化催化剂和消旋催化 齐U，具有催化剂廉价易得，使用安全，催化效率好，转化率高等优点。1-四氢萘胺在拆分过程 中以D-(-)-0-乙酰基扁桃酸为酰基供体可以保证在高的转化率的条件下，产品光学纯度 也好。 具体实施方法： 1)1-四氢萘胺的制备 在2000ML的高压反应釜中，加入146G四氢萘酮（I )，1000ML无水甲醇，15GKT-02;氮 气置换排除空气后，通入102G液氨，最后高压釜中通入氢气至压力5MPa，升温到80°C进行 反应；TLC检测1-四氢萘酮完全转化后，结束反应，过滤、浓缩，得1-四氢萘胺（II )145G; 2)化合物III的制备 2000mL的高压釜中加入lOOOmL甲苯作为溶剂，依次加入117. 6gl-四氢萘胺、172g D-(-)-0-乙酰基扁桃酸，10g脂肪酶Novozym 435和12gKT-02,加入完毕后，密封高压釜后 用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1. 0MP，开启搅拌，并升温至 70°C进行反应；24小时后，取样检测，1-四氢萘胺消失完全转化为化合物III，且产物ee值达 99%;反应结束后，将溶液进行浓缩，然后用体积比为10:1的正已烧与乙醇混合溶剂进行柱 层析，得纯化合物III 144. 2G，收率为95. 4%。 3)化合物III酸解获得化合物IV 将上步中制得的化合物III 94. 6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的 溶液中，然后加热回流，反应12小时后，点板检测化合物III完全水解得化合物IV。 4)碱化获得R-1-四氢萘胺（V) 往步骤3所得反应完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后缓慢滴加氢氧化钠溶液，并 进行搅拌，检测溶液PH值至13,停止添加氢氧化钠溶液，分液，上层水液再次用200mL的二 氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-1-四 氢萘胺（V) 67. 7g，收率为92. 1%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 5%。【权利要求】1. 光学纯R-I-四氢萘胺的制备方法其特征在于：1)在高压反应釜中，按质量体积比 I :5-10的比例加入1-四氢萘酮（I )和无水甲醇，再按1-四氢萘酮质量分数5%-20%的 比例加入KT-02 ;空气排除后，按I质量50%-80%的比例通入液氨，最后高压釜中通入氢气 至压力2-5MPa，升温进行反应；TLC检测1-四氢萘酮完全转化后，结束反应，浓缩，得1-四 氢萘胺（II ) ;2)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料 1-四氢萘胺和酰基供体D- (-) -O-乙酰基扁桃酸，然后按原料1-四氢萘胺质量分数1%-10% 的比例加入脂肪酶Novozym 435和雷尼镍，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力 0. 1-1. OMPa并升温至40-70°C反应24小时，1-四氢萘胺完全转化为化合物III，且产物ee 值达99% ;反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化合物III纯品；3)将步骤2中制得的化 合物III纯品溶解在10倍体积比的醇与酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，然后加热回流反应12 小时，化合物III完全水解得化合物IV ;4)将步骤3所得化合物IV进行碱化处理，然后通过有 机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的R-I-四氢萘胺，最终各步骤产品收率均可达90% 以上，且产品光学纯度为99% ;根据所述，其反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述，光学纯R-I-四氢萘胺的制备方法其特征在于步骤1)中还原 胺化所用的催化剂为KT-02。3. 根据权利要求1所述，光学纯R-I-四氢萘胺的制备方法其特征在于步骤2)中的酰 基供体为D-(-)-0-乙酰基扁桃酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
光学纯R‑1‑四氢萘胺的制备方法其特征在于：1）在高压反应釜中，按质量体积比1：5‑10的比例加入1‑四氢萘酮(Ⅰ)和无水甲醇，再按1‑四氢萘酮质量分数5%‑20%的比例加入KT‑02；空气排除后，按Ⅰ质量50%‑80%的比例通入液氨，最后高压釜中通入氢气至压力2‑5MPa，升温进行反应；TLC检测1‑四氢萘酮完全转化后，结束反应，浓缩，得1‑四氢萘胺(Ⅱ)；2）在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0‑2.0的比例加入原料1‑四氢萘胺和酰基供体 D‑(‑)‑O‑乙酰基扁桃酸，然后按原料1‑四氢萘胺质量分数1%‑10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和雷尼镍，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1‑1.0MPa并升温至40‑70℃反应24小时， 1‑四氢萘胺完全转化为化合物Ⅲ，且产物ee值达99%；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化合物Ⅲ纯品；3）将步骤2中制得的化合物Ⅲ纯品溶解在10倍体积比的醇与酸液（v/v=1:1）的混合溶液中，然后加热回流反应12小时，化合物Ⅲ完全水解得化合物Ⅳ；4）将步骤3所得化合物Ⅳ进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的R‑1‑四氢萘胺，最终各步骤产品收率均可达90%以上，且产品光学纯度为99%；根据所述，其反应方程式如下：。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王际宽，
申请(专利权)人：王际宽，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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