达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物制造技术

本发明专利技术涉及一种达沙替尼与非线性构型聚乙二醇形成的如通式I所示的结合物，其中，其中，Core为非线性构型聚乙二醇的核心结构，选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或聚甘油的羟基去除氢的残基；P为数均分子量为300－60000道尔顿的聚乙二醇类残基；X为单键、—CH2CO—、—CH2CH2OCO—或—CH2CH2NHCO—；并且i为3，4，6或8。在所述结合物中，药物的负载率因非线性构型聚乙二醇的采用而大大增加。评价结果表明，改性后的达沙替尼溶解性提高，药物吸收增强，对肿瘤细胞的抑制强度大多优于达沙替尼，且无明显毒性。

【技术实现步骤摘要】
达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
本专利技术属于医药
，涉及一种达沙替尼与非线性构型聚乙二醇形成的结合物，尤其是与四分支聚乙二醇形成的结合物及其药物组合物。
技术介绍
慢性粒细胞白血病（CML）是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，可发生于全部年龄，但大多数为中年或老年人群，且男性患者稍微多于女性。在西方人群中，CML患者占全部成人白血病的15%-20%。根据临床意义的性状和研究，慢性粒细胞白血病通常被分为三类。在没有介入因素的情况，通常起始于“慢性期”，之后经过数年后进入“加速期”，最终到“急变期”。急变期是慢性粒细胞性白血病的最终阶段，其病理状况近于急性白血病。如果药物治疗及早，其通常会停止这一累进过程。在慢性粒细胞性白血病的慢性期阶段中，伊马替尼（Imatinib，商品名为“格列卫”，Gleevec）是首选的酪氨酸激酶抑制剂。此药于2001年经过美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。伊马替尼已经证明可以抑制大多数慢性粒细胞性白血病患者（65-75%）的体内骨质增生疾患（细胞遗传反应）。但由于许多肿瘤细胞BCR-ABL激酶区突变，导致很多患者对伊马替尼产生耐药性。为此，一些新型产品得到推广。其中一种名为达沙替尼（Dasatinib，商品名为“扑瑞赛”，Sprycel），其可以阻断多种致癌蛋白，并于2007年经过FDA的批准用于既往治疗失败或不耐受的CML的所有病期患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的ALL成人患者。达沙替尼结构式如式（XII）所示：临床试验表明，达沙替尼的疗效超过使用高剂量伊马替尼疗效，且未发现其耐药性，但在使用过程中，仍存在发热、胸膜积液、发热性中性粒细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等不良反应。此外，FDA还于2011年10月公告了达沙替尼可能会增加肺动脉高压的风险，因此，FDA决定将这一风险信息添加到扑瑞赛药品说明书的警告与注意事项当中。因此，对达沙替尼及其衍生物进行相应的修饰有助于增加其疗效，降低可能的毒副作用。聚乙二醇（PEG）修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，主要应用于注射给药系统。它是一种将聚乙二醇活化后连接到药物分子或表面的技术。药物小分子经过聚乙二醇修饰后，主要具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度；5、降低血脑屏障透过率，减少中枢副作用。与聚乙二醇连接后，药物的药代动力学发生了改变，进而改变药效学。特别是聚乙二醇能使血药浓度维持或接近目标浓度的时间延长，使药物的药效得以充分地发挥。此外，偶联有聚乙二醇的药物，除水溶性得到极大改善外，更重要的是能达到一种“被动靶向”给药的目的。被动靶向作用的机制在于大分子前体药物在肿瘤组织的有效渗透，其渗透能力与聚乙二醇分子大小及结构类型等因素密切相关。已公开的专利技术WO2010120387中，虽利用聚乙二醇等对酪氨酸激酶抑制剂类（替尼类）抗肿瘤药物进行修饰，但并未充分考虑聚乙二醇分子大小及空间结构类型等因素，选用的聚乙二醇分子为单功能或双功能线性构型分子。这类线性聚乙二醇用于小分子药物的修饰时，明显的缺点在于载药量偏少，无效分子的比例较大，可能带来代谢、清除等方面的问题。
技术实现思路
本专利技术采用非线性构型聚乙二醇对达沙替尼进行结构修饰，增加小分子药物的水溶性，使其可以开发成针剂或其他适合的剂型。本专利技术的一个方面提供一种通式I所示的达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物其中，Core为非线性构型聚乙二醇的核心结构，选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或聚甘油的羟基去除氢的残基；P为数均分子量为300－60000道尔顿的聚乙二醇类残基；X为单键、—CH2CO—、—CH2CH2OCO—或—CH2CH2NHCO—；并且i为3，4，6或8。在一些实施方案中，所述结合物如通式II所示：其中，n为30到200的整数；X为单键，—CH2CO—，—CH2CH2OCO—或—CH2CH2NHCO—；D为如结构III的达沙替尼残基：在一些实施方案中，所述结合物如式IV所示：其中，n为30到200的整数。在一些实施方案中，所述结合物如式V所示：其中，n为30到200的整数。在一些实施方案中，所述结合物如式VI所示：其中，n为30到200的整数。在一些实施方案中，所述结合物如式VII所示：其中，n为30到200的整数。在一些实施方案中，所述非线性构型聚乙二醇为数均分子量为5000－40000道尔顿的四分支聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非线性构型聚乙二醇为数均分子量为20000道尔顿的四分支聚乙二醇。在一些实施方案中，所述结合物选自如式VIII到式XI的所示的结合物组成的组：其中，式（VIII）到式（XI）中的n为30到200的整数。本专利技术的另一个方面提供包含本专利技术的结合物以及其与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂等剂型。本专利技术的另一个方面提供本专利技术的结合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的另一个目的是提供一种所述的达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在本专利技术的一些实施方案中，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂等剂型。本专利技术的另一个目的是提供所述的达沙替尼与非线性聚乙二醇的结合物及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的优点是通过非线性聚乙二醇的修饰可大大改善达沙替尼的溶解性，改善药物吸收，延长作用时间，增强疗效，降低毒副作用。具体实施方式达沙替尼结构中含有羟基，通过其引入聚乙二醇，特别是非线性聚乙二醇，达到降低达沙替尼的疏水性，增加其亲水性，增加疗效，降低其毒性的目的。本专利技术的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物形式进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻内、非肠道、局部、透皮或直肠方式，其形式为固体、半固体或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂和注射剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分（一种或多种）的本专利技术的结合物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本专利技术结合物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本专利技术结合物，其余为适宜的药用赋形剂。可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本专利技术的结合物（约0.5至约20％）和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。如果需要的话，本专利技术的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I所示的达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物其中，Core为非线性构型聚乙二醇的核心结构，选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或聚甘油的羟基去除氢的残基；P为数均分子量为300－60000道尔顿的聚乙二醇类残基；X为单键、—CH2CO—、—CH2CH2OCO—或—CH2CH2NHCO—；并且i为3，4，6或8。

【技术特征摘要】
1.一种通式II所示的达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物：其中，所述非线性构型聚乙二醇的数均分子量为20000道尔顿；X为—CH2CH2OCO—或—CH2CH2NHCO—；D为如结构III的达沙替尼残基：2.如权利要求1所述的结合物，所述结合物如式VI所示：其中，所述非线性构型聚乙二醇的数均分子量为20000道尔顿。3.如权利要求1所述的结合物，所述结合物如式VI...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪进良，赵宣，王振国，
申请(专利权)人：天津键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12