一种用于分娩的复方药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于分娩的复方药物组合物及其应用，用于分娩的复方药物组合物的活性成分包括缩宫素和甲基麦角新碱，其中，甲基麦角新碱以游离状态或药学上可接受的盐的形式存在。本发明专利技术用于分娩的复方药物组合物的使用可以达到“减毒增效”的目的，与现有技术相比，具有更强的活性，更快的起效时间和持续时间，且不良反应更小；本发明专利技术组合物可以配制成用于对包括人在内的哺乳动物给药的药物组合物，用于第三产程主动干预和产后大出血的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种用于分娩的复方药物组合物及其应用
本专利技术涉及一种用于分娩的复方药物组合物及其应用，属于医药领域。
技术介绍
缩宫素是人类最早合成的肽类激素，为人垂体后叶分泌的含二硫键九肽激素，是最常用的传统缩宫药物，缩宫素在临床上主要用于引产、产前子宫收缩无力、产后出血和子宫复旧不全。它起效较快、有一定缩宫作用，在经历数十年临床使用后仍然是预防和治疗产后出血的一线药物。缩宫素直接用于子宫平滑肌上的缩宫素受体，主要对分娩前后宫体发挥缩宫作用，其作用强度与缩宫素受体成正相关关系。在治疗或预防产后大出血时，缩宫素多在胎儿前肩娩出后预防性应用(用法为10I.U.肌肉注射或5I.U.静脉注射液或稀释后缓慢静脉滴注)或在产后出血时应用(用法为10I.U.子宫肌层或肌肉注射)。缩宫素(英文名：Oxytocin)，为经提取或半合成的多肽药物，其固体状态为白色粉末，其化学名称为L-半胱氨酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰-L-谷氨酰-L-天冬酰胺酰基-L-半胱氨酰-L-脯—L-亮氨酰甘氨酰胺环(1→6)-二硫，分子式为C43H66N12O12S2，分子量为1007，CAS号：50-56-6，其结构式如下：缩宫素给药后起效较快，但是缺点血浆半衰期较短、缩宫效果持续较短、具有一定的升血压活性，必要时需要持续静脉滴注使用或辅以麦角制剂以维持强直收缩状态，而静脉给予缩宫素极易发生呕吐、严重低血压等不良反应，可能大大增加病人不必要的痛苦和严重不良反应的发生率；麦角制剂则存在起效相对较慢的缺点。为了克服缩宫素缩宫效果持续较短和麦角类生物碱起效相对较慢的缺点，诺华公司已研发出缩宫素和麦角新碱的混合注射液(Syntometrine)，该药为1mL安瓿瓶装注射液，肌肉注射或者静脉注射给药，已经在英国等多个欧洲国家上市。但麦角新碱在中国属于1类易制毒药品，受到严格管制，其相关制品来源和使用均有较大限制，目前已基本退出市场(参见李哲媛等(2013)食品药品监管；22；8-9)，且Syntometrine临床上容易引起机体血压上升。
技术实现思路
为了克服缩宫素血浆半衰期较短、缩宫效果持续较短、以及具有升血压活性的缺陷，克服麦角类生物碱起效相对较慢的缺陷，克服缩宫素和麦角新碱的混合注射液容易引起肌体血压上升的缺限，本专利技术提供一种用于分娩的复方药物组合物及其应用。为解决上述技术问题，本实专利技术采用如下技术方案：一种用于分娩的复方药物组合物，其活性成分包括缩宫素和甲基麦角新碱，其中，甲基麦角新碱以游离状态或药学上可接受的盐的形式存在。上述复方药物组合物以适宜的制剂剂型应用于临床。甲基麦角新碱是半合成的麦角生物碱，与麦角新碱结构有不同之处，不属于受各国政府管制的药品范围，甲基麦角新碱的化学名称为：(6aR，9R)-N-[(2S)-1-羟基丁烷-2-基)-7-甲基-6,6a，8,9-四氢-4-3-吲哚(FG)喹啉-9-甲酰胺，分子式为C20H25N3O2，分子量为339.43，CAS号：113-42-8，其结构式如下：申请人经研究发现：甲基麦角新碱的药效活性明显优于麦角新碱，且起效快，作用持续时间更长，潜在安全性更好；将缩宫素和甲基麦角新碱组成新复方，二者产生了意想不到的协同效应，其效果与缩宫素和麦角新碱组成的复方相比有明显的提升，与缩宫素和麦角新碱组成的复方相比：a.本申请有更强的缩宫活性；b.本申请可显著性增大子宫内压，提示有利于分娩后的子宫机能恢复，降低大出血可能性；c.本申请有更强的收缩强度，在增加收缩频率方面，也表现出了较缩宫素和麦角新碱组成的复方有更快的效应，在起效时间上，本申请也明显缩短了时间，在延长作用时间方面，本申请也表现出了明显的增加作用时间的特性，能显著提高产妇治疗的顺应性，这在临床上有非常重要的意义，将会大大降低患者大出血的风险，并更有效促进产后机能的恢复；d.本申请对主动脉的收缩作用更弱，这样在临床上引起的机体血压上升的不良反应发生可能更小；总之，与缩宫素和麦角新碱组成的复方相比，本申请复方的生物活性明显增加、起效时间时明显缩短、持续时间明显延长，甲基麦角新碱与麦角新碱相比虽然只是多了个甲基，但与缩宫素复配所产生的效果却有了非常显著的提升，上述效果是本领域技术人员根本无法预期的。上述用于分娩的复方药物组合物，甲基麦角新碱在单位剂量制剂中含0.1-3mg；缩宫素在单位剂量制剂中含1-10I.U.。这样可进一步增强活性成分之间的协同效应。优选，甲基麦角新碱在单位剂量制剂中含0.15-3mg；缩宫素在单位剂量制剂中含2-10I.U.。上述用于分娩的复方药物组合物，甲麦角新碱的质量与缩宫素的国际单位数的数值之比为0.01-3，其中，甲麦角新碱的单位为mg，缩宫素的单位为I.U.。这样可进一步增强复方药物组合物的活性。上述用于分娩的复方药物组合物，甲麦角新碱的质量与缩宫素的国际单位数的数值之比为0.02-0.3，其中，甲麦角新碱的单位为mg，缩宫素的单位为I.U.。这样可更好地缩短起效时间并延长起效时间，且不良反应更小。上述用于分娩的复方药物组合物，甲基麦角新碱药学上可接受的盐为马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。这样不仅便于成药，还能同时保障复方药物组合物的药效。上述用于分娩的复方药物组合物，其制剂剂型为口服制剂或注射剂，其中，口服制剂为片剂或胶囊，注射剂为水针剂或粉针剂。这样不仅便于制造，而且不影响药效。上述口服制剂包括口服固体制剂。优选，用于分娩的复方药物组合物，其制剂剂型为注射剂。这样不仅方便制造，而且能使药剂更充分的被吸收。上述注射剂包括水针剂或者粉针剂，应用于肌肉或静脉注射。上述用于分娩的复方药物组合物，若采用注射剂，每毫升注射剂中由甲基麦角新碱0.1-3mg、缩宫素1-10I.U.、等渗调节剂6-8mg、pH调节剂、和余量的注射用水组成，其中pH调节剂的用量为至注射剂pH为2.5-5。上述pH调节剂优选为自磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、氢氧化钠中的一种或几种，pH范围为2.5至5；等渗调节剂优选为氯化钠、氯化钾或葡萄糖中的一种。优选，上述用于分娩的复方药物组合物，注射剂的制备为先将甲基麦角新碱、缩宫素和氯化钠溶于800ml的注射用水中，调节pH至2.5-5，然后加水定容至1000ml，用微孔膜法过滤除菌，最后定量灌封。上述优选1ml定量灌封于安瓿瓶中。上述注射剂用于人体的用量为每人每天甲基麦角新碱/缩宫素为(0.1-15mg)/(1-50I.U.)。优选为每人每天甲基麦角新碱/缩宫素为(0.1-3mg)/(1-10I.U.)。上述用于分娩的复方药物组合物的用途，1)主动干预分娩的第三产程，可以用于在分娩的第三阶段引起子宫收缩促进胎盘剥离并减少产后出血；2)预防或治疗产后子宫乏力引起的产后大出血；3)促进子宫平滑肌收缩，加速复原，预防出血和感染。本专利技术未提及的技术均为现有技术。本专利技术用于分娩的复方药物组合物的使用可以达到“减毒增效”的目的，与现有技术相比，具有更强的活性，更佳的起效时间和持续时间，且不良反应更小，产生药物相互作用风险低；本专利技术组合物可以配制成用于对包括人在内的哺乳动物给药的药物组合物，用于第三产程主动干预和产后大出血的治疗。具体实施方式为了更好地理解本专利技术，下面结合实施例进一步阐明本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：其活性成分包括缩宫素和甲基麦角新碱，其中，甲基麦角新碱以游离状态或药学上可接受的盐的形式存在。

【技术特征摘要】
1.一种用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：其活性成分包括缩宫素和甲基麦角新碱，其中，甲基麦角新碱以游离状态或药学上可接受的盐的形式存在；甲基麦角新碱在单位剂量制剂中含0.1-1mg；缩宫素在单位剂量制剂中含1-10I.U.。2.如权利要求1所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：甲麦角新碱的质量与缩宫素的国际单位数的数值之比为0.01-1，其中，甲麦角新碱的单位为mg，缩宫素的单位为I.U.。3.如权利要求2所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：甲麦角新碱的质量与缩宫素的国际单位数的数值之比为0.02-0.3，其中，甲麦角新碱的单位为mg，缩宫素的单位为I.U.。4.如权利要求1-3任意一项所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：甲基麦角新碱药学上可接受的盐为马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。5.如权利要求1-3任意一项所述的用于分娩的复方药物组合物，其特征在于：其制剂剂型为口服制剂或注射剂，其中，口服制剂为片剂或胶囊，注射剂为水针剂或粉针剂。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：霍立茹，余健，杨建楠，刘二军，周静，
申请(专利权)人：南京济群医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32