氮卓斯汀组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及氮卓斯汀组合物和用途，具体地说，本发明专利技术涉及氮卓斯汀的液体组合物，特别是涉及一种氮卓斯汀盐酸盐的液体组合物，更特别地涉及一种非水的液体组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物中包含：氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、聚乙二醇、多羟基醇脂肪酸酯。本发明专利技术还涉及该液体组合物的制备方法以及它们的制药用途，例如本发明专利技术还涉及这类组合物治疗、缓解或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的用途，以及例如在治疗皮炎例如过敏性和/或接触性皮炎中的用途。本发明专利技术药物组合物可以采用搽剂或者喷雾剂的药剂形式以方便临床使用。

【技术实现步骤摘要】
氮卓斯汀组合物和用途
本专利技术涉及氮卓斯汀的液体组合物，特别是涉及一种氮卓斯汀盐酸盐的液体组合物，更特别地涉及一种非水的液体组合物。本专利技术还涉及该液体组合物的制备方法以及它们的制药用途，例如本专利技术还涉及这类组合物治疗、缓解或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的用途，以及例如在治疗皮炎例如过敏性和/或接触性皮炎中的用途。本专利技术组合物具有出人意料的药学性质。特别地，本专利技术氮卓斯汀的液体组合物可以使用适宜的药剂包装形式，以便以常规的搽剂或者喷雾剂提供给临床使用。
技术介绍
氮卓斯汀，临床上常用其盐酸盐(azelastinehydrochloride)，分子式C22H24ClN3O.HCl，分子量：418.36，CAS登记号：79307-93-0，其中文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂环庚烷-4-基)-酞嗪酮单盐酸盐，英文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-phthalazinone,monohydrochloride，化学结构为：盐酸氯卓斯汀是一种新结构的2,3-二氮杂萘酮即酞嗪酮的衍生物，是一种潜在的长效抗过敏化合物，具有H1受体拮抗剂特点，具有抗过敏、止喘和抗组胺特性。动物实验数据表明，高浓度的盐酸氮卓斯汀可以阻止过敏反应中某些化学介质的合成和释放(例如：白三烯、组胺、5-羟色胺)，鼻喷给药时，在允许应用的最大剂量下，未检测到局部毒性反应或器官特异性毒性反应。口服药物后，盐酸氮卓斯汀迅速被人体吸收，绝对生物利用度高达81％。食物对吸收无影响。分布的容量高表明分布主要在周围组织，蛋白质结合水平相对较低(80％-90％)。单药给予盐酸氮卓斯汀后，血浆清除半衰期盐酸氯卓斯汀为20小时，治疗性的活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀大约为45小时。排泄主要经粪便排除。粪便中少量药物的持久排泄表明药物可以进行肠肝循环。反复每天鼻喷应用0.56mg的盐酸氮卓斯汀(相当于1喷/每鼻孔，2次/天)，健康志愿者盐酸氮卓斯汀Cmax稳态血浆浓度大约为0.27ng/ml，其活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被检测到(0.12ng/ml)。过敏性鼻炎患者反复鼻腔应用药物后，与健康人相比血浆盐酸氮卓斯汀水平略高，从而表明全身对药物吸收的水平高(主要可能由于药物可以较好穿透发炎的鼻粘膜，便于吸收)。每日用药总剂量0.56mg的盐酸氢卓斯汀后(例如：1喷，每鼻孔，2次/日)用药2小时后观察到氮卓斯汀平均血浆浓度大约为0.65ng/ml。盐酸氮卓斯汀用药剂量每日加倍至1.12mg(例：2喷/每鼻孔，2次/日)氮卓斯汀的平均血浆稳态浓度为1.09ng/ml。由此表明用药浓度与用药剂量是成比例分布的。尽管病人吸收药物水平相对较高，经计算鼻腔用药全身药物暴露水平比口服用药全身药物暴露水平低大约8倍(治疗过敏性鼻炎的口服用药剂量为每日4.4mg盐酸氮卓斯汀)。氮卓斯汀可以以各种盐的形式产生。药物中最常用的形式为盐酸氮卓斯汀，其为白色、几乎是无气味的具有强烈苦味的结晶粉末存在。适用于药物组合物的其它盐形式包括双羟萘酸氮卓斯汀，其比氮卓斯汀HC1的苦味减轻(参见美国专利US5,232,919，将该文献披露的内容引入本文作为参考)，但有效性也低于盐酸氮卓斯汀。研究证实氮卓斯汀及其生理学可接受的盐形式在以相应的制剂直接施用于鼻粘膜和/或眼的结膜囊上时表现出有益作用{参见美国专利US5,164,194}。由此在过敏性鼻炎(季节性和/或非季节性)、血管舒缩性鼻炎和过敏性结膜炎中实现症状消除或显著的缓解。尽管存在其有效性，但是盐酸氮卓斯汀具有强烈苦味。这种苦味如此之强烈，以至于发现甚至在稀释1X106的情况下仍然令人不快(参见美国专利US5,164,194)。在鼻内递送盐酸氮卓斯汀时并不认为这种苦味是问题(参见上文)。然而，随后的临床研究已经证实，实际上，盐酸氮卓斯汀的苦味作为在鼻内给药后通常向下流入咽部的药物的部分是不理想的成分，从而导致患者不适和不希望的味道体验。例如，MedPointePharmaceuticals，Inc.(Somerset，NJ)已经在ASTELIN@产品说明书中记载，在临床研究中，这种苦味的不良后果在用ASTELIN@NasalSpray(含有0.10％w/v盐酸氮卓斯汀)治疗的患者中的发生率与用溶媒安慰剂治疗的患者的发生率相比更具有统计学显著性(19.7％和0.6％)。同样，因眼内给药和诱发的泪腺分泌的眼泪的组合形成的流体通过鼻泪管引流入鼻并且最终流入咽部(参见Day，N.，“OphthalmicDosageForms，”在：PharmaceuticalPreformulationandFormulation中，BuffaloGrove,IL:InterpharmPress(2002))。这类因眼部给予包含盐酸氮卓斯汀的组合物导致的后鼻滴流由此也可能诱发患者的苦味和不适味道体验。Ukai等(美国专利US6,576,677)披露了聚乙烯吡咯烷酮和/或交联聚维酮在掩蔽苦味药物，包括氮卓斯汀的味道中的应用。可见，氮卓斯汀作为鼻用或眼用给药存在诸多局限性，例如它们在临床上通常仅用于治疗过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎。因此，本领域仍然期待有新的治疗或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的方法。例如提供新的有效的组合物和/或将其用于治疗过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎以及其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的方法。例如提供新的有效的组合物和/或将其用于治疗过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎以及其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。本专利技术人出人意料地发现，具有本专利技术配方的药物组合物具有如下一个或多个方面的优点：稳定的化学性质、低的刺激性、可用于过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎、和/或可用于治疗其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种药物组合物，其中包含：氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、多羟基醇脂肪酸酯。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其为呈液体状态的药物组合物。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其每100ml中包含0.01～5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每100ml中包含0.02～2.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每100ml中包含0.05～2g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每100ml中包含0.05～1.5g的氮卓斯汀或其药用盐，例如每100ml中包含0.05～1g的氮卓斯汀或其药用盐。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述多羟基醇选自：乙二醇、丙二醇、丙三醇、及其组合。在本专利技术中，乙二醇是指1,2-乙二醇，丙二醇是指1,2-丙二醇，丙三醇是指1,2,3-丙三醇。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其每100ml中包含5～50g的多羟基醇，例如每100ml中包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其中包含：氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、多羟基醇脂肪酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种呈液体状态的药物组合物，其中组成为：氮卓斯汀或其药用盐、多羟基醇、多羟基醇脂肪酸酯即丙三醇三乙酸酯；所述多羟基醇选自：丙二醇、丙三醇、及其组合；该药物组合物每100ml中包含0.05~2g的氮卓斯汀或其药用盐，每100ml中包含5~50g的多羟基醇，每100ml中包含50~95g的多羟基醇脂肪酸酯。2.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含0.05~1.5g的氮卓斯汀或其药用盐。3.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含0.05~1g的氮卓斯汀或其药用盐。4.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含7.5~40g的多羟基醇。5.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含10~30g的多羟基醇。6.权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含60~92.5g的多羟基醇脂肪酸酯。7.权利要求1的药物组合物，其每10...

【专利技术属性】
技术研发人员：高永良，黄维崧，
申请(专利权)人：贵州云峰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：贵州;52