一种实现诊疗一体化的纳米胶束及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种纳米胶束，其包括AIE染料、药物活性成分及双亲性载体，所述AIE染料、药物活性成分及双亲性载体的质量比为1∶1∶5-10。同时还公开了其制备方法和在制备肿瘤诊断和/或治疗剂中的应用。所述纳米胶束可实现诊疗一体化，用于体内非侵入性荧光成像和诊断及疾病治疗，可以充分地利用肿瘤的EPR效应，很好地聚集在肿瘤部位，实现其载带药物活性成分在肿瘤部位的富集，起到高效治疗肿瘤的作用；而且，AIE红光染料发光效率高，不容易淬灭，能够很好的反映药物活性成分在体内的输送和生物分布情况，并且能够用于肿瘤的诊断。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种纳米胶束，其包括AIE染料、药物活性成分及双亲性载体，所述AIE染料、药物活性成分及双亲性载体的质量比为1∶1∶5-10。同时还公开了其制备方法和在制备肿瘤诊断和/或治疗剂中的应用。所述纳米胶束可实现诊疗一体化，用于体内非侵入性荧光成像和诊断及疾病治疗，可以充分地利用肿瘤的EPR效应，很好地聚集在肿瘤部位，实现其载带药物活性成分在肿瘤部位的富集，起到高效治疗肿瘤的作用；而且，AIE红光染料发光效率高，不容易淬灭，能够很好的反映药物活性成分在体内的输送和生物分布情况，并且能够用于肿瘤的诊断。【专利说明】一种实现诊疗一体化的纳米胶束及其制备方法和应用
本专利技术属于药物活性成分化学领域，涉及一种纳米胶束及其制备方法和应用，具体涉及一种包含聚集诱导发光的红光荧光染料、药物活性成分和载体的实现诊疗一体化的纳米胶束及其制备方法和应用
技术介绍
肿瘤治疗和诊断一直是一个很热门的研究方向，目前已经有很多研究小组报道了对肿瘤非侵入性诊疗的体系。活体生物发光成像是最常用的诊断方法之一，它能使研究人员直接快速的测量各种肿瘤模型中肿瘤的生长、转移以及对药物活性成分的反应。活体生物发光成像的特点是极高的灵敏度，能够用于微小的肿瘤病灶(少到几百个细胞)的检测，比传统方法的灵敏度有了大大的提高；它非常适合于肿瘤体内生长的定量分析，避免由宰杀模型动物而造成的个体差异。正是基于以上优点，活体成像技术已成为本领域应用最广的诊断手段。 基于长波长发光的诊疗一体化是目前研究的热点，因为只有长波长的荧光物质才能穿透组织，在荧光系统上成像形貌。但是传统的荧光染料分子之间容易发生自淬灭现象，这是由于荧光分子之间聚集以后发生了荧光共振能量转移，或是发生反应产生了不利于它们发光的物质。并且这种自淬灭现象在荧光染料与药物活性成分联用以后会被进一步放大，这样非常不利于诊疗一体化药物活性成分的发展。 本专利技术中公布的染料是一种红色突光的聚集诱导发光(Aggregat1n-1nducedEmiss1n, AIE)染料，它的发光机理恰恰却是聚集后能够产生很强的荧光。这种染料的出现克服了聚集自淬灭的缺点，负载于纳米药物活性成分载体之后反而比在有机溶剂中发光效率高，能够很好的反映纳米药物活性成分在体内的输送和生物分布情况。 正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成实体瘤对大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，简称EPR效应。由此可见，本领域可利用肿瘤的EPR效应，使AIE染料和/或抗药物活性成分被动富集在肿瘤部位，实现诊疗一体化。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种诊疗一体化的纳米胶束，它克服了传统染料发光效率低、聚集容易淬灭的缺点；而且其纳米粒径尺寸可以利用肿瘤的EPR效应，在肿瘤位置有很好的富集作用。 为达此目的，本专利技术采用以下技术方案: 一种纳米胶束，其包括AIE染料、药物活性成分及双亲性载体，所述AIE染料、药物活性成分及双亲性载体的质量比为1:1:5-10，例如1:1:5、1:1:6、1:1:7、1:1:8、1:1:8或1:1:10。 其中所述AIE染料为红荧光AIE染料，AIE红光染料发光效率高，不容易淬灭，能够很好的反映药物活性成分在体内的输送和生物分布情况；所药物活性成分为疏水性抗肿瘤药物活性成分，可为医药领域人员所熟知的各种疏水性抗肿瘤药物活性成分，优选地，所述药物活性成分为阿霉素、姜黄素、紫杉醇、柔红霉素和多西他赛中的一种或至少两种的混合物，其中，疏水性阿霉素是指将市售的盐酸阿霉素中和后得到的阿霉素，疏水性阿霉素也可以通过商购得到；所述双亲性载体为 PLGA-PEG、PGA-PEG, PCL-PEG, DSPE-PEG, DSPE-PEG-FA或蛋黄卵磷脂中的一种或至少两种的混合物。 本专利技术另一目的在于提供本专利技术所述纳米胶束的制备方法。所述纳米胶束可通过两类方法进行制备，所述第一种方法包括以下步骤: I)将所述AIE荧光染料与药物活性成分以及双亲性的载体按配比在有机溶剂中混合均匀，得到溶液； 2)干燥去除步骤I)中所得溶液的有机溶剂，所得的干燥物料与水性溶剂接触水化，制得所述纳米胶束。 其中所述干燥除去有机溶剂的方法为溶剂挥发法、乳化法、旋转蒸发成膜法、喷雾干燥、磁搅挥发、透析法或冻干法中的一种或至少两种的组合；例如可以参照《药剂学》(人民卫生出版社，2007年出版)中公开的采用真空旋转蒸发成膜法来除去溶剂。 所述水化可以是水浴、超声、震荡和振摇中的一种或至少两种的组合。优选60°C水浴加热水化。 在一个本专利技术优选的实施方案中，所述干燥除去有机溶剂的温度为20_60°C，例如20°C、25°C、30°C、35°C、40°C，优选 20-40 V，干燥时间为 0.05-12 小时，例如 0.005 小时、0.1小时、I小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时，优选I小时。 第二种所述的纳米胶束的制备方法包括以下步骤: I)将所述AIE荧光染料与药物活性成分以及双亲性的载体按配比在有机溶剂中混合均匀，得到溶液； 2)使用水性溶剂通过反溶剂法或微乳液法等方法直接除去有机溶剂，得到所需纳米胶束。 对于所述的两种纳米胶束的制备方法，所述AIE染料、药物活性成分及双亲性载体在PH值为4.5-9.0的有机溶剂中混合，进一步优选6.5-7.5 ;所述AIE染料、药物活性成分及双亲性载体的总质量与有机溶剂质量的比值为1:1200-1500 ;所述水性溶剂的用量也没有特别的限制，只要可将其组分转变为纳米胶束即可，优选地，相对于每12mg AIE染料、药物活性成分及双亲性载体的干重量，所述水性溶剂加入量为l_2mL。 所述有机溶剂为极性较大的有机溶剂中的任意一种或至少两种的混合物，优选氯仿、乙腈、二氯甲烷、乙醇或甲醇中的一种或至少两种的混合物；所述水性溶剂为水或缓冲液，其中所述水为经过三次蒸馏的超纯水，所述缓冲液位生理盐水、葡萄糖水溶液、磷酸盐缓冲，具体为为本领域技术人员所熟知的能用于药物活性成分组合物的各种缓冲液，例如，PH7.3-7.5的磷酸盐(PBS)缓冲液，HEPES缓冲液或和生理盐水。优选为pH值为7.3-7.5的磷酸盐缓冲液。其中，pH值为7.3-7.5的磷酸盐缓冲液为含有7.5-8.5g/L的氯化钠、 0.15-0.25g/L的氯化钾、2.8-3.0g/L的磷酸氢二钠和0.15-0.25g/L的磷酸二氢钾的水溶液。所述水性溶剂的用量也没有特别的限制，只要可将其组分转变为纳米胶束即可，优选地，相对于每12mg AIE染料、药物活性成分及双亲性载体的干重量之和，所述水性溶剂加入量为l_2mL。 任选地，为防止所得的纳米胶束里面有游离药物活性成分，该方法还包括将纳米胶束中的疏水性药物活性成分进行分离的步骤。所述分离的方法为领域技术人员所公知，例如，可以使用0.22 μ m的无菌滤膜进行过滤或者用截留分子量为3000Da的超滤管本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米胶束，其特征在于，包括AIE染料、药物活性成分及双亲性载体，所述AIE染料、药物活性成分及双亲性载体的质量比为1:1:5‑10。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁兴杰，李鸿基，安菲菲，李婵，张吉梅，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京;11