本发明专利技术公开了那些能确定对象所患的癌症是否对ALK突变成阳性，和/或患有这种癌症的患者是否会有一个相对缓慢的疾病恶化过程的化合物，试剂盒和方法，所述的ALK突变可能在一种ALK抑制剂治疗后产生反应。本发明专利技术还公开了那些能预测患有这种癌症的患者其病情随时间发展的进程。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了那些能确定对象所患的癌症是否对ALK突变成阳性，和/或患有这种癌症的患者是否会有一个相对缓慢的疾病恶化过程的化合物，试剂盒和方法，所述的ALK突变可能在一种ALK抑制剂治疗后产生反应。本专利技术还公开了那些能预测患有这种癌症的患者其病情随时间发展的进程。【专利说明】对ALK抑制剂具有先抗性或后抗性癌症的识别，判断和治疗本分案申请是专利技术名称为“对ALK抑制剂具有先抗性或后抗性癌症的识别，判断和治疗”，申请号为2011800058134，申请日为2011年2月4日的原始专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请权利要求2010年02月04日申请的申请序号为61/337，465的美国临时申请的优先权。专利技术背景酪氨酸激酶是一类通过转移末端三磷酸腺苷来催化蛋白质底物上的酪氨酸残基磷酸化的酶。在许多情况下，酪氨酸激酶在细胞功能包括细胞增殖，癌变和细胞分化的信号转导方面具有关键作用。EML4-ALK是一种融合型蛋白酪氨酸激酶，在5%的非小细胞肺癌(NSCLC)病例中出现，其可引起人类2号染色体短臂的微小倒位的结果(Soda, M.et al.(2007)Nature448:561-566; Mano, H.(2008) Cancer Sc1.99:2349-2355)。EML4 - ALK 是通过每个单体EML4在卷曲螺旋结构域中相互作用而造成的二聚结构体，从而获得明显的致癌活性。用转基因老鼠来表达EML4 - ALK，特别是肺上皮细胞，出生后不久就在双肺上生成了许许多多的腺癌小瘤，然后在 给予口服特效的ALK酪氨酸激酶活性抑制剂后这些小瘤迅速地从肺上消除(Soda，M.et al.(2008)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA105:19893-19897)。这些观察表明，在NSCLC癌变中EML4 - ALK具有生成这种融合激酶的重要作用，并进一步证明用ALK抑制剂来分子靶向治疗癌症的可行性。例如，临床验证，抑制剂PF-02341066，对ALK和MET都具有酪氨酸激酶活性，在对EML4-ALK的阳性NSCLC进行治疗，其间歇性结果较理想(Kwak，E.L.et al.(2009) J.Clin.0ncol.27 (suppl):15s (abstract3509))。然而，EML4-ALK 的阳性肿瘤对治疗失败的未知分子成份的抑制剂没有响应。除了 PF-02341066，其他酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已被证明在对癌症患者治疗具有显的活性。甲磺酸伊马替尼，一种用于ABLl和KIT的TKI，例如，BCR-ABLl融合型激酶的阳性慢性骨髓性白血病或KIT的阳性胃肠道间质肿瘤的个案中具有明显的改善效果(Druker, B.J.et al.(2001)N.Engl.J.Med.344:1031-1037 ;Heinrich, M.C.etal.(2008)J.Clin.0ncol.26:5360-5367)。此外，吉非替尼和厄洛替尼，都是表皮生长因子受体(EGFR)的TKIs，在治疗EGFR活性的NSCLC中具有效果(Mok，T.S.et al.(2009)J.Clin.0ncol.27:5080-2087 ;Mok, T.S.et al.(2009)N.Engl.J.Med.361:947-957)。遗憾的是，肿瘤的靶向群要么从治疗开始就对相应的TKIs难以融合要么在开始响应后就产生耐药性。其次，在一些失败的案例中还发现肿瘤靶向激酶直接发生突变或变构影响ATP-结合组织的形状，从而导致影响TKI的结合(Deininger，M.et al.(2005)Bloodl05:2640-2653 ; Kobayashi, S.et al.(2005) N.Engl.J.Med.352:786-792; Pao, ff.etal.(2005)PLoS Med.2:e73;Shah, N.P.et al.(2002)Cancer Cell2:117-125)。因此，迫切需要能识别出在酪氨酸激酶上的具有抗突变的位置，如EML4-ALK，以便更好的发展用于识另|J、判断，预防和治疗相关异常和/或活性表达的疾病的化合物，试剂盒和方法。
技术实现思路
本专利技术至少提供了通过识别出对公知的ALK抑制剂产生抗性的新型的间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变而识别、判断和治疗癌症的化合物，方法和试剂盒。同样，这些ALK突变能够在临床上鉴定药物组合物，这些药物组合物可以放入那些由新型ALK突变产生的异常ATP-结合区，来抑制ALK活性。一方面，本专利技术提供了一种用于识别一个患有癌症或具有罹患癌症风险的对象在使用ALK抑制剂治疗时是否会产生对治疗无反应的额外风险的方法，其包括从患者身上采集样本并分析样本来检查是否存在一个或多个突变的ALK多核苷酸分子，其中存在一个或多个突变的ALK多核苷酸分子表明对象已经具有对ALK抑制剂治疗无反应的额外风险。另一个方面，本专利技术提供了一种用于识别一个患有癌症或具有罹患癌症风险的对象在使用ALK抑制剂治疗时是否会产生对治疗无反应的额外风险的方法，其包括从患者身上采集样本并分析样本来检查一个或多个突变的ALK多肽的表达水平、结构和/或活性，其中存在一个或多个突变的ALK多肽表明对象已经具有对ALK抑制剂治疗无反应的额外风险。在本专利技术的一 些实施例中，对象可以是之前没有使用一种ALK抑制剂来治疗，也可以是之前已经经用一种ALK抑制剂治疗，并至少部分地对ALK抑制剂(如PF-02341066，roD，2-甲基-11-(2-甲基丙基)-4-氧-4，5，6，11，12，13-六氢-2H-吲唑吡咯咔唑-8-基氨基甲酸甲酯，(13，25，31?，410-3-({5-氯-2-_4_嘧啶}氨基)双环庚-5-烯-2-甲酰胺和NVP-TAE684)产生了抗性。在另一些实施例中，所述的癌症包括间变性大细胞淋巴瘤，神经母细胞瘤，乳腺癌，大肠癌，炎性肌纤维瘤，非小细胞肺癌。还有另一些实施例中，所述的样本包括痰液，支气管肺泡灌洗，胸腔积液，组织，全血，血清，血浆，口腔刮，唾液，脑脊液，尿液，粪便，循环肿瘤细胞，循环核酸和骨髓等。在还有另一些实施例中，所述的样本包括细胞或组织。在一些实施例中，组织是肿瘤或癌组织。在另一些实施例中，一个或多个突变的ALK多核苷酸分子或多肽包括如表1所列的突变ALK多核苷酸分子或多肽。还有一些实施例中，一个或多个突变的ALK通过核酸杂交法来判断。在另一些实施例中，一个或多个突变的ALK通过聚合酶链反应来判断。在另一些实施例中，一个或多个ALK多肽表达水平用特异性结合到一个或多个ALK多肽(如抗体，抗体衍生物，和抗体片段)的试剂来查明。在还有一些实施例中，一个或多个ALK多肽的数量，结构和/或活性与控制样本相比较。在还有一些实施例中，一个或多个突变的ALK通过启始点的时间和至少一个随后点的时间来判断。在另一些实施例中，样本包括生殖细胞或体细胞基因组DNA。另一个方面，本专利技术还提供了一种治疗癌症患者或有潜在的癌症患者的方法，包括从患者身上收集样本，分析样本来查明是否存在一个或多个如表1所列的突变ALK多核苷酸分子，然后给所述病人使用一个治疗有效的ALK抑制剂。在一些实施例中，ALK抑制剂包括PF本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于识别一个患有癌症或具有罹患癌症风险的对象在使用ALK抑制剂治疗时是否会产生对治疗无反应的额外风险的方法，其特征在于包括：a.从对象身上采集一个样本；且b.分析这个样本，检测是否有一个或多个突变的ALK多核苷酸分子，其中一个或多个突变的ALK多核苷酸分子的存在说明该患者具有一个对ALK抑制剂治疗无反应的额外风险。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：马诺·真田广之，崔英李，苏达学，
申请(专利权)人：自治医科大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。