用于治疗糖尿病的制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种含有胰岛素的用于肠胃外施用的制剂，所述制剂包含在1至4之间或在6至8之间的pH记忆和非质子极性溶剂，其中所述胰岛素溶解于非质子极性溶剂中，其中溶解的胰岛素包括稳定的胰岛素单体或二聚体形式或其混合物，其中所述制剂的水含量等于或小于15％w/v。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗糖尿病的制剂相关申请的交叉引用本申请要求2012年3月9日提交的美国临时申请61/609123号和2011年10月31日提交的美国临时申请61/553388号的权益。以上参考申请的内容通过引用并入本申请中。
技术介绍
A.
本专利技术涉及用于肠胃外施用的胰岛素制剂。这些制剂可以包含稳定的胰岛素单体和二聚体形式，从而加快胰岛素进入对象血流中的吸收速率。B.相关技术说明Ⅰ型糖尿病的患者几乎不或者不产生胰岛素，因而对于Ⅰ型糖尿病的主要治疗为外源性胰岛素疗法。另外，由于非胰岛素治疗的局限性，许多Ⅱ型糖尿病的患者最终需要胰岛素疗法。历史上，胰岛素用于治疗糖尿病已经超过了90年。一种典型的方案涉及每天多次注射胰岛素：每天用一或两次的长效基础胰岛素和进餐时的速效胰岛素。尽管该治疗方案是公认有效的，但它具有局限性。首先，患者通常由于不方便和针扎的疼痛而不喜欢对自身注射胰岛素。结果，患者往往不充分依从于规定的治疗方案。更重要地，即使适当用药，也没有进餐时注射用胰岛素产品能充分地复制人类胰岛素的天然生理作用。具体地说，非糖尿病患者的第一阶段反应是：随着来自进食的葡萄糖进入血液的几分钟内，血液中胰岛素水平的上升而产生胰岛素高峰。然后，血液中的胰岛素水平会在起效后30到60分钟之间达到峰值。与此相反，注射的胰岛素进入血液缓慢，观察到的最大浓度(Cmax)出现在注射普通人类胰岛素90分钟或更久之后。已经开发了各种治疗胰岛素和胰岛素类似物，以获得不同的药代动力学(PK)性质，例如权衡起效至达到血浆胰岛素峰值的时间与药效持续时间。胰岛素治疗的一个重要改进为引入速效胰岛素类似物，包括和然而，即使使用这些类似物，胰岛素水平峰值通常在注射后约60分钟出现。目前销售的胰岛素产品未能充分地模拟第一阶段胰岛素的释放导致在进餐开始时胰岛素水平不足而在进餐之间胰岛素水平过高，这会有进餐开始后早期的高血糖症和在进餐后期的低血糖症的生理影响。由于需要复杂算法来控制这两种延迟，这两种情况都对闭环人造胰腺技术的前景造成重要挑战。对于用胰岛素治疗的糖尿病患者，外源性胰岛素的主要施用途径为皮下施用，PK分布曲线的主要参数取决于皮下吸收。许多可变因素会影响皮下注射胰岛素的吸收(例如血流量、扩散速率和缔合状态)。当血液流速充足时，可溶性胰岛素吸收速率的限制因素为(i)通过扩散到毛细血管的间质输送和(ii)毛细血管膜的输送限制，这两个因素都受分子的大小(如胰岛素的缔合状态)控制。一般地，胰岛素制剂为水性制剂。对于此的一个原因是人体的大部分由水组成，包括血浆，所述血浆为水性环境。因此，存在给予与一种与药物意图到达的环境相容的药物制剂的天然所趋。尽管与胰岛素的六聚体形式相比，胰岛素单体和二聚体形式由于其较小而更容易被吸收到血液中，但是胰岛素通常以稳定的、键合锌的六聚体形式存在于药物组合物中。胰岛素单体在水溶液中不稳定，会形成淀粉样纤维并通过水介导途径降解。尽管六聚体结构促进了在溶液(pH5至8)中的稳定性，但是这也阻碍了扩散和随后的吸收。另外，注射积存的体积也会对扩散有影响，使得体积越大，扩散速率越慢。这些因素的组合正是造成药效开始和峰值血浆胰岛素水平延迟的主要原因。为了防止胰岛素在水溶液中的纤维化和降解的同时促进其皮下吸收，已经开发了胰岛素类似物，其中氨基酸序列已被改变以降低自身缔合的倾向性同时保留受体结合的亲和力。这些类型的胰岛素通常被称为“单体”胰岛素，但是它们实际上以弱缔合的六聚体存在。这类剂型的吸收仍会延迟，因为吸收依赖于扩散和之后皮下浓度的降低，而这需要六聚体解离为二聚体/单体。其平衡有利于单体状态的胰岛素类似物(例如胰岛素类似物Lispro)已经显示出更快速的吸收和更短的药效持续时间。然而，与六聚体胰岛素相比，这些类似物分子更不稳定，且在热和机械应力下更易于不可逆地聚集。此外，这些聚集体不仅降低了可用的胰岛素剂量，还可能引起患者的刺激或免疫反应。在实验和流行病学研究中，也已经开始关注关于受体机械信号转导的延长和由一些较新的胰岛素类似物引起的肿瘤增殖。除了这些缺点之外，胰岛素类似物比常规人类胰岛素大约贵一倍。
技术实现思路
本专利技术为胰岛素制剂面临的当前问题提供提供了一种解决方案。本专利技术在于在缓冲剂中干燥胰岛素以制备干燥形式的胰岛素，所述干燥形式的胰岛素在非质子极性溶剂中重构和溶解后保持期望的pH。获得的制剂包括溶解且稳定的胰岛素单体和二聚体形式。特别地，该制剂可以具有相对低量的水(20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％或更少)或者可以无水，这进一步允许制剂中存在更多量的胰岛素，从而降低给予对象的含胰岛素制剂的体积。另外，本专利技术允许使用未改性或天然的胰岛素形式和改性的或类似的胰岛素形式。换言之，胰岛素类似物可以用于本专利技术，同时未改性/天然的胰岛素也可以使用，并且以其单体和二聚体的形式保持稳定。在本专利技术的一个方面，公开了一种包含胰岛素和非质子极性溶剂的制剂，所述胰岛素具有在1至4之间(或1至3或约2)，或者6至8之间(或6.5至7.5或约7)的pH记忆，其中所述胰岛素可以溶解于非质子极性溶剂中，其中溶解的胰岛素可以包含稳定的胰岛素单体或胰岛素二聚体形式或其混合物，并且其中制剂的水含量可以等于或小于20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％w/v或w/w或更少(例如无水)。该制剂可以用于肠胃外施用。在特定方面，非质子极性溶剂可以是二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、或碳酸亚丙酯、或其混合物。在特定方面，非质子极性溶剂可以是二甲基亚砜(DMSO)。在一些方面，制剂包含3mg/ml至50mg/ml、3mg/ml至10mg/ml或10mg/ml至50mg/ml的胰岛素。在其它方面，其可以包含0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL，或更多，或根据需要，或其间的任意范围。在一些方面，制剂内的胰岛素的大部分为单体形式或二聚体形式，或单体和二聚体形式的组合。该制剂还可以进一步包含能够减少胰岛素的单体形式或二聚体形式的聚集的成分。这类成分的非限制性实例包括脲、盐酸胍、氨基酸、糖、多元醇、聚合物、酸、或表面活性剂、或其混合物。在特定方面，酸可以是乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、或己二酸、或其混合物。该制剂可以包含共溶剂。共溶剂的一个非限制性实例为水。在一些方面，该制剂不含锌，包含少量锌，和/或包含与螯合剂结合的锌，以降低六聚体形成的可能性。在特定方面，胰岛素可以在非挥发性缓冲剂中预干燥，所述缓冲剂可以具有在1至4之间或在1至3之间或为约2的pH范围，或者在6至8或6.5至7.5之间或为约7的pH范围。非挥发性缓冲剂的实例可以是甘氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、或磷酸盐缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于肠胃外施用的制剂，其包含：(a)包含在1至4之间或在6至8之间的pH记忆的胰岛素；和(b)非质子极性溶剂，其中所述胰岛素溶解于所述非质子极性溶剂中，其中溶解的胰岛素包括稳定的胰岛素单体或二聚体形式或其混合物，和其中所述制剂的水含量等于或小于15％w/v。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.31 US 61/553,388;2012.03.09 US 61/609,1231.一种用于肠胃外施用的制剂，其包含：(a)包含在1至4之间或在6至8之间的pH记忆并且已经由非挥发性缓冲剂预干燥的浓度为3mg/ml至100mg/ml的胰岛素，所述非挥发性缓冲剂选自甘氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、或磷酸盐缓冲剂、或其混合物；和(b)非质子极性溶剂，所述非质子极性溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、或碳酸亚丙酯、或其混合物，其中所述胰岛素溶解于所述非质子极性溶剂中，其中溶解的胰岛素包括稳定的胰岛素单体或二聚体形式或其混合物，其中所述制剂的水含量等于或小于15％w/v，和其中，(i)所述制剂还包含能够减少胰岛素的单体或二聚体形式的聚集的成分；或(ii)所述胰岛素为未改性的人类胰岛素；或(iii)所述制剂包含至少75％w/v的所述非质子极性溶剂。2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含至少80％w/v的所述非质子极性溶剂。3.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含至少85％w/v的所述非质子极性溶剂。4.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含至少90％w/v的所述非质子极性溶剂。5.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含至少95％w/v的所述非质子极性溶剂。6.权利要求1所述的制剂，其中所述胰岛素的所述pH记忆在1至4之间。7.权利要求1所述的制剂，其中所述胰岛素的所述pH记忆在1至3之间。8.权利要求1所述的制剂，其中所述胰岛素的所述pH记忆为2。9.权利要求1所述的制剂，其中所述胰岛素的pH记忆在6至8之间。10.权利要求1所述的制剂，其中所述胰岛素的pH记忆为7。11.权利要求1所述的制剂，其中所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。12.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含3mg/ml至50mg/ml的胰岛素。13.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含3mg/ml至10mg/ml的胰岛素。14.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含10mg/ml至50mg/ml的胰岛素。15.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述溶解的胰岛素的大部分为单体形式。16.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述溶解的胰岛素的大部分为二聚体形式。17.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述能够减少胰岛素的单体或二聚体形式的聚集的成分为脲、盐酸胍、氨基酸、糖、多元醇、聚合物、酸、或表面活性剂、或其混合物。18.权利要求17所述的制剂，其中所述酸为乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、或己二酸、或其混合物。19.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其还包含共溶剂。20.权利要求19所述的制剂，其中所述共溶剂为水。21.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其中所述制剂不包含锌，或者其中在所述制剂中存在的锌与螯合剂结合。22.权利要求21所述的制剂，其中所述非挥发性缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂、或磷酸盐缓冲剂。23.权利要求1所述的制剂，所述制剂还包含螯合剂。24.权利要求22所述的制剂，所述制剂还包含螯合剂。25.权利要求21所述的制剂，其中所述螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、酒石酸、甘油或柠檬酸。26.权利要求23所述的制剂，其中所述螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、酒石酸、甘油或柠檬酸。27.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其还包含能够使所述非质子极性溶剂的凝固点下降到0℃的成分。28.权利要求27所述的制剂，其中所述能够使所述非质子极性溶剂的凝固点下降到0℃的成分为水、糖、糖醇或其混合物。29.权利要求1至10中任一项所述的制剂，其还包含溶解于所述制剂中的糊精类似物。30.权利要求29所述的制剂，其中所述糊精类似物为普兰林肽。31.权利要求30所述的制剂，其中所述普兰林肽具有2的pH记忆。32.权利要求30所述的制剂，其中所述普兰林肽具...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文·普莱斯特斯基，南希·斯科特，
申请(专利权)人：XERIS药物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US