本发明专利技术涉及一种含有疏水性药物的聚电解质复合物及制备方法和应用；聚阴离子或其衍生物包载或键接疏水性药物形成的负电性的纳米粒与聚阳离子静电复合形成的聚电解质复合物，粒径为20~500nm，聚阳离子与聚阴离子的正负电荷比在1.2~6.0之间。本发明专利技术的优点是通过静电复合形成的含药物的复合物，外部的正电荷壳层能够保护复合物在胃酸性环境下的稳定性，而在肠道的碱性环境下复合物解题释放出内部的阴离子载药纳米粒，促进药物经肠道粘膜的吸收，而且聚阳离子外壳具有黏膜粘附性，可以延长药物在胃肠黏膜的停留时间，因此，适用于疏水药物口服给药，增加疏水性药物的生物利用度，减少注射给要给患者带来的痛苦。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有疏水性药物的聚电解质复合物及制备方法和应用，属于高分子材料在药物制剂中的应用技术。
技术介绍
口服给药可方便患者，降低给药成本以及促进更多长期治疗方案的实施。药物在吸收之前必须先溶解于胃肠道消化液中，然后才能以被动扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜，进入血液循环。难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速度常成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤，传统的药剂学增溶手段多着眼于此，在制药生产实践中仍被广泛采用，如选择合适药物晶型、超细粉碎、成盐、添加增溶剂、助溶剂等；除此之外，通过改变难溶性药物的分子结构，选 用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高其与胃肠道粘膜的亲和性和透过性等，也是促进其口服吸收的有效途径。但到目前为止，难溶性药物的口服吸收问题还没有从根本上解决。药物口服消化道吸收的主要屏障，主要来自于消化道上皮细胞的细胞膜。直径<500nm的纳米粒，可以通过模拟乳糜微粒的方式，实现纳米粒完整的消化道上皮细胞吸收。通过将疏水性药物键合到亲水性聚合物上或借助于纳米粒载体的药物包封技术，可以增强药物的水溶性，实现难溶性药物的高效吸收，但其制剂主要应用于静脉注射。也有部分聚酯(PLGA)或PEG-聚酯两亲性共聚物用于疏水药物口服研究，这类聚合物形成的纳米粒载体黏膜粘附性差，在口服方面生物利用度一直很低，一般需加入P-gp抑制剂一起使用，这些抑制剂会影响人体免疫系统，使人体产生耐药性(D. R. Kalaria, G. Sharma, V. Beniwal, M. N. V. Ravi Kumar,Pharmaceutical Research, 2009, 26:492-501)。利用壳聚糖和聚谷氨酸通过静电复合形成的pH敏感纳米粒用于胰岛素等亲水性药物的口 服研究已被广泛研究(Y. H. Lin, K. Sonaje, K. M. Lin, J. H. Juang, F. L. Mi, H.ff. Yang, H. ff. Sung, Journal of Controlled Release, 2008，132:141-149),在pH3.0-6.0下两种聚电解质形成纳米粒将药物包裹在纳米粒内部，pH7. 4下纳米粒崩解从而释放药物,但利用聚电解质纳米粒用于疏水药物的释放至今鲜有报道。而本专利技术是针对这些不足的地方提出的，含有疏水性药物的聚电解质复合物纳米粒，不但可以增加疏水药物的水溶性，而且可以延长药物在吸收部位的停留时间，提高了疏水性药物对胃肠屏障的透过性，具有新颖性、创造性和实用性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有疏水性药物的聚电解质复合物，该含有疏水性药物的聚电解质复合物适用于多种药物口服制剂的开发，具有较好的应用前景。本专利技术是通过以下技术方案加以实现的，所述的含有疏水性药物的聚电解质复合物，是聚阴离子或其衍生物包载或键接疏水性药物形成的负电性的纳米粒与聚阳离子静电复合形成的聚电解质复合物，粒径为2(T500nm，聚阳离子与聚阴离子的正负电荷比在I. 2 6. O之间。所述的负电性的纳米粒是键接药物的聚阴离子纳米粒，键接药物的聚阴离子是带有羟基、羧基、氨基、羰基官能团的疏水药物通过酯键、酰胺键、腙键键接到数均分子量为ioo(Tiooooo的聚阴离子上的产物，所述的聚阴离子分子链上的阴离子基团是羧基及其盐，药物分子与阴离子基团的摩尔比为o. ro.6i0所述的负电性的纳米粒是由数均分子量为100(T100000的两亲性聚阴离子通过物理作用包载疏水药物形成的纳米粒，纳米粒中的药物负载量在0. f 14%。 聚阳离子选自壳聚糖及其衍生物，聚赖氨酸，阳离子淀粉衍生物、聚乙烯亚胺、聚酰胺、明胶、阳离子性蛋白质或多肽、阳离子聚酯、阳离子聚磷酸酯、聚乙烯基吡咯盐、N，N-取代的(甲基)丙烯酸酯的均聚物及共聚物。聚阴离子选自聚谷氨酸、透明质酸、海藻酸钠、羧基改性纤维素及其钠盐。所述的两亲性聚阴离子选自谷氨酸/谷氨酸卞酯共聚物、疏水改性的聚谷氨酸、疏水改性的透明质酸、疏水改性的海藻酸钠。疏水药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、地塞米松、羟基喜树碱、顺钼、吲哚美辛、姜黄素、青蒿素。所述的含有疏水性药物的聚电解质复合物可通过如下方法制备I)配方量的疏水性药物与聚阴离子溶解到有机溶剂中中，通过二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶为催化剂，室温反应得到酯键键接药物的聚阴离子，或通过1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺催化室温反应得到酰胺键键接药物的聚阴离子，或聚阴离子侧基与水合肼反应进行端氨基化，再与含羰基的药物直接反应，得到腙键键接药物的聚阴离子；2)所得反应产物经溶剂透析、去离子水透析后，得到键接药物的聚阴离子纳米粒水分散液，冻干，得到纳米粒冻干粉；3)把2)中得到的键合药物的聚阴离子纳米粒水分散液或纳米粒冻干粉再分散到水中形成的水分散液滴加到含有配方量聚阳离子的水溶液中，进行静电复合，制得含有疏水性药物的聚电解质复合物纳米粒的水分散液，冻干，得到冻干粉。所用的溶剂可选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等溶剂。除上述的化学键接方法外，所述的含有疏水性药物的聚电解质复合物还可通过物理包裹方法制备，方法如下I)把药物与两亲性聚阴离子按配方量溶解到二甲基亚砜中配成溶液，然后放到透析袋中经去离子水透析出溶剂，得到包载药物的聚阴离子纳米粒水分散液；2)搅拌下，把包载药物的聚阴离子纳米粒水分散液滴加到含有配方量聚阳离子的水溶液中，进行静电复合，含有疏水性药物的聚电解质复合物纳米粒的水分散液，冻干，得到冻干粉。 所述的含有疏水性药物的聚电解质复合物可用于疏水性药物的口服制剂，所述的含有疏水性药物的聚电解质复合物以纳米粒状态分散到水介质中形成的水状液，或冻干粉装载在胶囊中，或制备成片剂，作为口服药物制剂。所述的水状液包括生理盐水、去离子水、葡萄糖注射液以及其它的含水介质。本专利技术的优点是通过静电复合形成的含药物的复合物，外部的正电荷壳层能够保护复合物在胃酸性环境下的的稳定性，而在肠道的碱性环境下复合物解题释放出内部的阴离子载药纳米粒，促进药物经肠道粘膜的吸收，而且聚阳离子外壳具有黏膜粘附性，可以延长药物在胃肠黏膜的停留时间，因此，适用于疏水药物口服给药，增加疏水性药物的生物利用度，减少注射给要给患者带来的痛苦。附图说明图I 是 L-聚谷氨酸(L-PGA)及 L-PGA-DOX (1-12)的红外谱图，L-PGA 中 1700cm处红外的消失及2800，2900cm甲基峰的出现，证明键接阿霉素(DOX)成功。图2pHl. 2下壳聚糖(CS)与L-PGA-DOX正负电荷比为2:1纳米粒(II-1)的TEM分析。 图3pH5.0下壳聚糖(CS)与L-PGA-DOX正负电荷比为2:1纳米粒(II-1)的TEM分析。图4pH7. 4下壳聚糖(CS)与L-PGA-DOX正负电荷比为2:1纳米粒(II-1)的TEM分析，证明聚电解质前药的形态受pH值影响。图5壳聚糖(CS)与包载紫杉醇的谷氨酸/谷氨酸卞酯共聚物复合纳米粒(11-16)水分散液的粒径分布图，证明其粒径大约为360nm。图6H460细胞对游离阿霉素的胞吞能本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有疏水性药物的聚电解质复合物，其特征在于是聚阴离子或其衍生物包载或键接疏水性药物形成的负电性的纳米粒与聚阳离子静电复合形成的聚电解质复合物，粒径为20~500nm，聚阳离子与聚阴离子的正负电荷比在1.2~6.0之间。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：董岸杰，蔺晓娜，肖燕，刘文清，邓联东，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：
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