本发明专利技术涉及取代的多环芳基与杂芳基尿嘧啶化合物，它们可用作凝血级联的丝氨酸蛋白酶的抑制剂，还涉及用于抗凝血疗法的化合物、组合物和方法，用于各种血栓形成性疾病的治疗和预防，包括冠状动脉和脑血管疾病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗凝血疗法领域，具体涉及用于预防和治疗血栓形成性疾病、例如冠状动脉和脑血管疾病的化合物、组合物和方法。更确切地说，本专利技术涉及取代的多环芳基与杂芳基尿嘧啶化合物，它们抑制凝血级联的丝氨酸蛋白酶。
技术介绍
生理系统控制哺乳动物血液的流动性。血液必须在脉管系统内保持流动的，还能够经历迅速止血，即血液停止从受损害的血管中流失。止血或凝固开始于血小板首先粘着于受损伤和/或受损害的血管内皮下区域中的大分子之时。这些血小板聚集形成初级的止血塞，刺激血浆凝血因子的局部活化，引起纤维蛋白凝块的产生，进而增强所聚集的血小板。血浆凝血因子包括II、V、VII、VIII、IX、X、XI和XII因子；它们也称为蛋白酶酶原。这些凝血因子或蛋白酶酶原被丝氨酸蛋白酶激活，引起所谓“凝血级联”或链反应中的凝血。凝血或凝固的发生有两种方式，二者的途径是不同的。内在或接触途径引起从XII到XIIa到XIa到IXa以及X到Xa的转化。Xa与Va因子将凝血酶原(II)转化为凝血酶(IIa)，引起纤维蛋白原向纤维蛋白的转化。纤维蛋白的聚合作用引起纤维蛋白凝块。外在途径是由凝血因子Xa将VII转化为VIIa而引发的。在钙离子和磷脂的存在下，组织因子和VIIa的存在加速Xa的生成。Xa的生成引起凝血酶、纤维蛋白和纤维蛋白凝块，如上所述。一种或多种这些不同凝血因子和两种不同凝固途径的存在能够有效地选择性控制和更好地理解各部分凝血或凝固过程。尽管作为血管损伤后果的凝固对哺乳动物、例如人来说是关键的生理过程，不过凝固也能够引起疾病状态。当血小板聚集作用和/或纤维蛋白凝块阻塞血管(即使之闭塞)时，导致称为血栓形成的病理过程。动脉血栓形成可以导致由该动脉供给的组织的缺血性坏死。当血栓形成发生在冠状动脉中时，能够导致心肌梗塞或心脏病发作。发生在静脉中的血栓形成可以导致该静脉流经的组织水肿和发炎。深静脉的血栓形成可以并发肺栓塞。通过抑制血小板聚集物的形成、抑制纤维蛋白的生成、抑制血栓的形成、抑制栓子的形成，可以预防或治疗血管中的凝块，在治疗学上可用于治疗或预防不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、心肌梗塞、暂时性局部缺血发作、心房纤维性颤动、血栓性中风、栓子性中风、深静脉血栓形成、播散性血管内凝血、眼纤维蛋白堵塞和再穿通血管的再闭塞或再狭窄。已经存在非肽类与肽类尿嘧啶化合物的若干报道，它们充当存在于凝血级联或凝固过程中的凝血因子的抑制剂。Tamura等在美国专利5,656,645中描述了4，5，6-取代的-3-氨基吡啶酮基乙酰胺、1，6-取代的-5-氨基尿嘧啶基(uracinyl)乙酰胺和2，4-取代的-5-氨基嘧啶酮基乙酰胺，其中酰胺取代基都具有甲酰基，据报道具有抗凝血酶的活性。Tamura等在美国专利5,658,930中再次描述了4，5，6-取代的-3-氨基吡啶酮基乙酰胺、1，6-取代的-5-氨基尿嘧啶基乙酰胺和2，4-取代的-5-氨基嘧啶酮基乙酰胺，其中酰胺取代基都具有甲酰基，据报道具有抗凝血酶的活性。Tamura等在PCT专利申请96/18644和97/46207中进一步描述了4，5，6-取代的-3-氨基吡啶酮基乙酰胺、1，6-取代的-5-氨基尿嘧啶基乙酰胺和2，4-取代的-5-氨基嘧啶酮基乙酰胺，其中酰胺取代基都具有甲酰基，据报道具有抗凝血酶的活性。专利技术概述本专利技术的目的是提供有益于抗凝血疗法并且具有式(I)一般结构的化合物 本专利技术的另一个目的是提供预防和治疗血栓形成性疾病的方法，例如冠状动脉疾病、脑血管疾病和其他与凝血有关的病症。通过将有效量的式(I)化合物对需要接受治疗的患者给药，预防和治疗这些血栓形成性疾病。本专利技术的各种其他目的和优点将通过下文对专利技术的说明而变得显而易见。专利技术的描述本专利技术涉及一类包含取代的多环芳基与杂芳基尿嘧啶的化合物，它们在抗凝血疗法中有益于治疗和预防各种血栓形成性疾病，包括冠状动脉与脑血管疾病，如式(I)所示 或其药学上可接受的盐，其中Ja和Jb独立地选自O和S；Ja任选地选自CH-R6和N-R6，其中R6是具有1至4个相连原子的直链间隔基部分，与选自R4a、R4b、R14、R15、R39、R40和R5的取代基的键合点连接构成具有5至8个相连成员的杂环基环；Jb任选地选自CH-R6和N-R6，其中R6是具有1至4个相连原子的直链间隔基部分，与选自R1、R4a、R4b、R14和R15的取代基的键合点连接构成具有5至8个相连成员的杂环基环；Ja和Jb任选地独立地选自CH-R6和N-R6，其中R6是具有1至4个相连原子的直链间隔基部分，与R4a和R4b的键合点都连接构成具有5至8个相连成员的杂环基环；任Ja选地选自CH-R6和N-R6，其中R6是具有1至4个相连原子的直链间隔基部分，与R39和R40的键合点都连接构成具有5至8个相连成员的杂环基环；B是式(V) 其中D1、D2、J1、J2和K1独立地选自C、N、O、S和共价键，其条件是至多一个可以是共价键，D1、D2、J1、J2和K1的至多一个是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一个是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，则D1、D2、J1、J2和K1之一必须是共价键，D1、D2、J1、J2和K1的至多四个是N，其条件是R32、R33、R34、R35和R36是各自独立地加以选择的，以维持碳的四价性质、氮的三价性质、硫的二价性质和氧的二价性质；R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R19、R32、R33、R34、R35和R36独立地选自氢、乙酰氨基、卤代乙酰氨基、脒基、胍基、二烷基锍、三烷基鏻、二烷基锍烷基、羧基、杂芳烷硫基、杂芳烷氧基、环烷基氨基、酰基烷基、酰基烷氧基、芳酰基烷氧基、杂环氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、全卤代芳烷基、芳烷基磺酰基、芳烷基磺酰烷基、芳烷基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰烷基、卤代环烷基、卤代环烯基、环烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰烷基、环烷基磺酰基、环烷基磺酰烷基、杂芳基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、杂芳基氨基烷基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基、环烯氧基烷基、亚环烷二氧基、卤代环烷氧基、卤代环烷氧基烷基、卤代环烯氧基、卤代环烯氧基烷基、羟基、氨基、烷氧基氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰烷基、芳基亚磺酰烷基、芳基磺酰烷基、杂芳基亚磺酰烷基、杂芳基磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰烷基、卤代烷基亚磺酰烷基、卤代烷基磺酰烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、一烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、一芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、一烷基一芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基硫代、烷酰基、烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、环烷基、环烷基烷酰基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、羟本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的化合物：＊＊＊或其药学上可接受的盐，其中：Ｂ是式（Ⅴ）：＊＊＊ （Ⅴ）其中Ｄ↑［１］、Ｄ↑［２］、Ｊ↑［１］、Ｊ↑［２］和Ｋ↑［１］独立地选自Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ和共价键，其条件是至多一个可以是共价键，Ｄ↑［１］、Ｄ ↑［２］、Ｊ↑［１］、Ｊ↑［２］和Ｋ↑［１］的至多一个是Ｏ，Ｄ↑［１］、Ｄ↑［２］、Ｊ↑［１］、Ｊ↑［２］和Ｋ↑［１］的至多一个是Ｓ，若Ｄ↑［１］、Ｄ↑［２］、Ｊ↑［１］、Ｊ↑［２］和Ｋ↑［１］之二是Ｏ和Ｓ，则Ｄ↑［１］、Ｄ↑［２］、Ｊ↑［１］、Ｊ↑［２］和Ｋ↑［１］之一必须是共价键，Ｄ↑［１］、Ｄ↑［２］、Ｊ↑［１］、Ｊ↑［２］和Ｋ↑［１］的至多四个是Ｎ；Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［３２］、Ｒ↑［３３］、Ｒ↑［３４］、Ｒ↑［ ３５］和Ｒ↑［３６］独立地选自氢、乙酰氨基、卤代乙酰氨基、脒基、胍基、亚烷二氧基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基、氨基、烷氧基氨基、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、一烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、烷酰基、卤代烷酰基、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤代烷氧基烷基、羧基烷基、羧烷氧基、羧基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基和氰基；Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［３２］、Ｒ↑［３３］、Ｒ↑［３４］、Ｒ↑［３５］和Ｒ↑［３６］独立地任选地是Ｑ↑［ｂ］，其条件是Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１９］的至 多一个同时是Ｑ↑［ｂ］，以及Ｑ↑［ｂ］是Ｑ↑［ｂｅ］；Ｂ任选地选自氢、三烷基甲硅烷基、Ｃ２－Ｃ８烷基、Ｃ３－Ｃ８烯基、Ｃ３－Ｃ８亚烷基、Ｃ３－Ｃ８炔基和Ｃ２－Ｃ８卤代烷基，其中基团Ｂ的每个成员可以任选地在距离Ｂ与Ａ连接点多达且包括６个原 子的任意碳上被一个或多个基团Ｒ↑［３２］、Ｒ↑［３３］、Ｒ↑［３４］、Ｒ↑［３５］和Ｒ↑［３６］取代；Ｂ任选地选自Ｃ３－Ｃ１２环烷基和Ｃ４－Ｃ９饱和的杂环基，其中每个环碳任选地被Ｒ↑［３３］取代，除位于Ｂ与Ａ连接点的环碳以外的环碳任选地 被氧代取代，其条件是至多一个环碳同时被氧代取代，与位于连接点的环碳相邻的环碳与氮原子任选地被Ｒ↑［９］或Ｒ↑［１３］取代，与Ｒ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：MS索斯，DE琼斯，ML鲁佩尔，
申请(专利权)人：法玛西雅公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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