【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗HBV和/或HDV感染、肝脏疾病和用于靶向NTCP的偶联化合物
[0001]本专利技术涉及偶联化合物,其包含优选为疏水性修饰的乙型肝炎病毒preS衍生肽或相应的环肽的肽部分(a)和优选为胆汁酸的NTCP底物部分(b)。本专利技术还涉及包含至少一种偶联化合物的药物组合物。本专利技术还涉及所述偶联化合物和药物组合物的医学用途,例如在肝脏疾病或病症的诊断、预防和/或治疗中和/或抑制HBV和/或HDV感染中的用途。本专利技术还涉及诊断、预防和/或治疗所述疾病和/或感染的方法。
技术介绍
[0002]目前,约20亿人携带HBV的血清学标志物。其中约2.6亿人长期感染HBV。根据疾病控制中心(CDC)的数据,如果不接受适当的治疗,15
‑
25%的慢性HBV感染者很容易在十年内发展成肝细胞癌(HCC)(Shephard等,2006)。HBV相关的HCC预后不良,因此HBV已被世界卫生组织(WHO)列为最重要的天然存在的人类致癌物。尽管存在预防性疫苗,但由于缺乏治愈性疗法、世界人口不断增加以及贫穷国家的预防措施仍然有限,因此感染人数在不久的将来不会显著下降。
[0003]HBV主要通过肠胃外途径传播。90
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95%的被急性感染的免疫能力强的个体会清除病毒,从而获得终生免疫保护。约5
‑
10%的感染者发展为慢性乙型肝炎(在德国300,000
‑
500,000人)。相比之下,在高流行地区特别是中非和东亚,主要传播方式是围产期母婴传播。不幸的 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种偶联化合物,其包含:(a)肽部分,和(b)NTCP底物组成部分,其涉及牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)的胆汁酸结合位点,彼此共价连接,优选通过连接物或氨基酸侧链共价连接。2.权利要求1所述的偶联化合物,其中所述肽部分(a)选自:通式I的疏水性修饰的乙型肝炎病毒(HBV)preS衍生肽H
‑
[(X)
m
‑
P
–
(Y)
n
]
‑
R(I)其中P是氨基酸序列NPLGFXaaP(SEQ.ID NO:1),其中Xaa是F或L,X是长度为m个氨基酸的氨基酸序列,其中m是0或至少1;Y是长度为n个氨基酸的氨基酸序列,其中n是0或至少1;并且其中m+n是5至25,优选为8至20,更优选为8至15;H是疏水性修饰,其位于P的N
‑
端或X内或Y内,并且选自酰化和疏水性组成部分的添加,R是C
‑
端修饰,其优选为能防止降解的部分,选自酰胺、D
‑
氨基酸、修饰的氨基酸、环状氨基酸、天然和合成聚合物例如PEG、聚糖,或通式Ia的环肽环[(X)
m
‑
P
–
(Y)
n
](Ia)其中P、X、Y、m和n如上所定义,并在X和/或Y的氨基酸侧链处带有至少一个疏水性修饰,其中所述环肽不在SEQ ID NO.1的P的氨基酸序列内环化并且不通过P的氨基酸链环化,其中所述疏水性修饰是酰化或疏水性部分的添加,或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或2所述的偶联化合物,其中所述肽部分(a)的疏水性修饰是用C8至C22脂肪酸例如癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酰(C14)、棕榈酰(C16)或硬脂酰(C18)、优选为肉豆蔻酰(C14)进行酰基化,或者所述一个或多个疏水性部分选自胆固醇、胆固醇衍生物、磷脂、糖脂、甘油酯、类固醇、神经酰胺、异戊二烯衍生物。4.权利要求1至3中的任一项所述的偶联化合物,其中所述肽部分(a)是通式I的肽,其中m=0至18和/或n=0至7,优选地m=0至7和/或n=0至6(例如m=7并且n=6),或者其中所述肽部分(a)是通式Ia的环肽,其中m=0至18和/或n=0至7,优选地m=0至
7和/或n=0至6,条件是m+n至少为1。5.前述权利要求中的任一项所述的偶联化合物,其中所述肽部分(a)包含选自SEQ ID NOs:2
‑
25、优选为SEQ ID NOs:2
‑
17和/或SEQ ID NOs:18
‑
25的氨基酸序列,或由所述氨基酸序列组成。6.前述权利要求中的任一项所述的偶联化合物,其中所述肽部分(a)包含用于共价连接所述胆汁酸部分的其他氨基酸,其中所述其他氨基酸是L
‑
或D
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氨基酸,并且可以是天然或非天然氨基酸,例如赖氨酸(K)、D
‑
赖氨酸(k)、D
‑
酪氨酸(y)、半胱氨酸(C)、炔丙基甘氨酸、叠氮基苯丙氨酸、叠氮基赖氨酸、叠氮基苯丙氨酸、高烯丙基甘氨酸、高炔丙基甘氨酸、叠氮基高丙氨酸、叠氮基正亮氨酸、叠氮基苯丙氨酸、炔丙氧基苯丙氨酸和乙酰基苯丙氨酸,和/或其中所述肽部分(a)是包含用于环化的其他氨基酸的环肽,其中所述用于环化的其他氨基酸可以是天然或非天然氨基酸,例如半胱氨酸(C)、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、叠氮基苯丙氨酸。7.前述权利要求任一项所述的偶联化合物,其中所述NTCP底物部分(b)选自牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)的天然底物,优选为胆汁酸、胆汁酸二聚体和多聚体...
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