用于治疗皮肤疾病氰基芳烃-苯胺化合物制造技术

技术编号:30254804 阅读:42 留言:0更新日期:2021-10-09 20:49
本文提供了化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法、以及使用该化合物和组合物在治疗对象的疾病或病症的方法,其中对象需要MEK抑制剂,其中该化合物是根据式(I)的化合物:其中R1、R2、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤疾病氰基芳烃

苯胺化合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2018年11月20日提交的美国临时申请第62/769,871号的优先权,其全部内容并入本文,用于所有目的。专利技术背景
[0002]1型神经纤维瘤病(NF1)发生于约1:3500的新生儿中,是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因疾病之一。临床上,NF1疾病的特征是存在良性外周神经肿瘤,称为神经纤维瘤,涉及NF1基因中双等位基因突变的雪旺(Schwann)细胞,以及其他肿瘤和非肿瘤表现。参见Jousma等.小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62:1709

1716,2015。NF1与几种皮肤疾病相关,包括皮肤神经纤维瘤;丛状神经纤维瘤;咖啡牛乳色斑(Caf
é
au lait spot);和腋下和腹股沟的雀斑。皮肤神经纤维瘤发生在超过95%的NF1患者中,并可以出现在身体的任何地方,导致瘙痒、刺激、感染、身体疼痛和毁容。而且,皮肤神经纤维瘤与社交隔离和焦虑有关。
[0003]NF1是由一个或多个NF1(一种使RAS通路失活的基因)中种系突变引起的。因为NF1基因编码Ras

GAP蛋白,NF1缺失导致高Ras

GTP。因此,NF1的研究集中聚焦在检测Ras信号通路(包括Ras

MAPK级联)中的抑制剂。参见Jousma等小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62:1709

1716,2015。根据它们的MAPK模块(module),已确定并命名了四种不同的MAPK级联。参见Akinleye等.血液学与肿瘤学杂志(Journal of Hematology&Oncology)6:27,2013。MEK蛋白属于一个酶家族,其在四种MAP激酶信号通路中,它们位于各自特定的MAPK靶点的上游。这些MEK蛋白中的两个(MEK1和MEK2)密切相关,参与这一信号通路级联。MEK1和MEK2的抑制剂已显示出能有效地抑制Ras下游的MEK信号转导,从而为靶向MEK治疗NF1提供了有力的理论基础。参见Rice等.医药化学通讯(Medicinal Chemistry Letters)3:416

421,2012。
[0004]目前可用的MEK抑制剂设计成具有用于全身递送的口服生物利用度,并且与显著的副作用相关,包括左室射血分数降低、肌酸磷酸激酶升高、肺炎、肾功能衰竭、腹泻、感染、荨麻疹(uticaria)和斑丘疹,所有这些都是剂量限制或需要永久停用的。此外,临床试验显示长时间高剂量使用MEK抑制剂会产生副作用。参见Huang等.眼部药理学和治疗学杂志(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)25:519

530,2009.例如,PD0325901(一种正在进行临床试验的MEK抑制剂)表现出了与共济失调、意识模糊和晕厥相关的神经副作用。此外,全身暴露于MEK抑制剂还观察到一些其他副作用,包括:痤疮样皮疹、CPK升高、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和疲劳。因此,需要治疗NF1相关的皮肤神经纤维瘤的MEK的疗法,以限制这些严重的副作用。

技术实现思路

[0005]在一个方面中,本文提供的是式(I)化合物:
或其立体异构体、立体异构体的混合物,和/或其药学上可接受的盐,其中:X为

CR
3b
或N;R1为

OR4、

NR5R
5a


N(OR
5b
)R
5a
或未取代或被一或两个R6所取代的N

连接杂环烷基;R2为卤素、C1‑
C6烷基、

S

C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基,或C2‑
C6炔基;R
2a
为卤素或C1‑
C6烷基;R3、R
3a
和R
3b
各自独立地为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基;R4、R5和R
5b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基

C1‑
C6烷基、氨基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基

C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基

C1‑
C6烷基、杂环烷基、杂环烷基

C1‑
C6烷基,或R7‑
C(O)

C1‑
C6烷基,其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代;R
5a
为氢或C1‑
C6烷基;各个R6独立地为卤素、羟基、氧代(oxo)、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C6卤代烷基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、氨基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基

C1‑
C6烷基,或二(C1‑
C6烷基)氨基

C1‑
C6烷基;R7为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、羟基氨基或N

C1‑
C6烷基羟基氨基;以及前提条件是,所述化合物不是6

氰基
‑2‑
((2


‑4‑
碘苯基)氨基)
‑5‑
甲基烟酸乙酯。
[0006]在第二方面,本文提供了一种药物组合物,其包括式(I)化合物和药学上可接受的载体。
[0007]在第三方面,本文提供一种治疗MEK抑制剂响应性病症、MEK抑制剂响应性皮肤病症、MEK介导的病症或疾病、或MEK

介导的皮肤病症的方法,所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的组合物,从而治疗所述病症或疾病。附图简要说明
[0008]图1显示了用于制备式(Ia)化合物的合成方案1。
[0009]图2显示了用于制备式(Ia)化合物的合成方案2。
[0010]图3显示了用于制备式(Ib)化合物的合成方案3。
[0011]图4显示了使用实施例47所述方案,用化合物1.030处理后对人皮肤本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物:或其立体异构体、立体异构体的混合物,和/或其药学上可接受的盐,其中:X为

CR
3b
或N;R1为

OR4、

NR5R
5a


N(OR
5b
)R
5a
或未取代或被一或两个R6所取代的N

连接杂环烷基;R2为卤素、C1‑
C6烷基、

S

C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基,或C2‑
C6炔基;R
2a
为卤素或C1‑
C6烷基;R3、R
3a
和R
3b
各自独立地为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基;R4、R5和R
5b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基

C1‑
C6烷基、氨基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基

C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基

C1‑
C6烷基、杂环烷基、杂环烷基

C1‑
C6烷基,或R7‑
C(O)

C1‑
C6烷基,其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代;R
5a
为氢或C1‑
C6烷基;各个R6独立地为卤素、羟基、氧代(oxo)、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C6卤代烷基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、氨基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基

C1‑
C6烷基,或二(C1‑
C6烷基)氨基

C1‑
C6烷基;R7为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、羟基氨基或N

C1‑
C6烷基羟基氨基;以及前提条件是,所述化合物不是6

氰基
‑2‑
((2


‑4‑
碘苯基)氨基)
‑5‑
甲基烟酸乙酯。2.如权利要求1所述的化合物,具有式Ia:3.如权利要求1所述的化合物,具有式Ib:
4.如权利要求1

3任一所述的化合物,其特征在于,R3、R
3a
和R
3b
各自独立地为氢、卤素或C1‑
C6烷基。5.如权利要求1

4任一所述的化合物,其特征在于,R3为氢。6.如权利要求1

5任一所述的化合物,其特征在于,R
3a
为氢。7.如权利要求1

6任一所述的化合物,其特征在于,R
3b
为氢。8.如权利要求1

6任一所述的化合物,其特征在于,R
3b
为卤素。9.如权利要求1

6和8任一所述的化合物,其特征在于,R
3b
为氟。10.如权利要求1

9任一所述的化合物,其特征在于,R2为卤素或C1‑
C6烷基。11.如权利要求1

10任一所述的化合物,其特征在于,R2为卤素。12.如权利要求1

11任一所述的化合物,其特征在于,R2为碘。13.如权利要求1

10任一所述的化合物,其特征在于,R2为C1‑
C6烷基。14.如权利要求1

10和13任一所述的化合物,其特征在于,R2为CH3。15.如权利要求1

14任一所述的化合物,其特征在于,R
2a
为卤素。16.如权利要求1

15任一项所述的化合物,其特征在于,R
2a
为氟。17.如权利要求1

14任一所述的化合物,其特征在于,R
2a
为C1‑
C6烷基。18.如权利要求1

14和17任一所述的化合物,其特征在于,R
2a
为甲基。19.如权利要求1

20任一所述的化合物,其特征在于,R1为

OR4;R4为R7‑
C(O)

C1‑
C6烷基;以及R7为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基或羟基氨基。20.如权利要求1

18任一所述的化合物,其特征在于,R1为

OR4、

NR5R
5a


N(OR
5b
)R
5a
。21.如权利要求1

20任一所述的化合物,其特征在于,R1为

OR4且R4为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基

C1‑
C6烷基、氨基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基

C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基

C1‑
C6烷基、杂环烷基、或杂环烷基

C1‑
C6烷基,其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代,且各个R6独立地为羟基或C1‑
C6烷基。22.如权利要求1

21任一所述的化合物,其特征在于,R1为

OR4且R4为C1‑
C6羟烷基。23.如权利要求1

21任一所述的化合物,其特征在于,R1选自下组:

OH、24.如权利要求1

20任一所述的化合物,其特征在于,R1为

NR5R
5a
且R5为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基

C1‑
C6烷基、氨基

C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基

C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基

C1‑
C6烷基、杂环烷基、或杂环烷基

C1‑
C6烷基,其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代,且各个R6独
立地为羟基或C1‑
C6烷基。25.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员:J
申请(专利权)人:恩福莱克逊治疗有限公司
类型:发明
国别省市:

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