【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤疾病氰基芳烃
‑
苯胺化合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2018年11月20日提交的美国临时申请第62/769,871号的优先权,其全部内容并入本文,用于所有目的。专利技术背景
[0002]1型神经纤维瘤病(NF1)发生于约1:3500的新生儿中,是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因疾病之一。临床上,NF1疾病的特征是存在良性外周神经肿瘤,称为神经纤维瘤,涉及NF1基因中双等位基因突变的雪旺(Schwann)细胞,以及其他肿瘤和非肿瘤表现。参见Jousma等.小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62:1709
‑
1716,2015。NF1与几种皮肤疾病相关,包括皮肤神经纤维瘤;丛状神经纤维瘤;咖啡牛乳色斑(Caf
é
au lait spot);和腋下和腹股沟的雀斑。皮肤神经纤维瘤发生在超过95%的NF1患者中,并可以出现在身体的任何地方,导致瘙痒、刺激、感染、身体疼痛和毁容。而且,皮肤神经纤维瘤与社交隔离和焦虑有关。
[0003]NF1是由一个或多个NF1(一种使RAS通路失活的基因)中种系突变引起的。因为NF1基因编码Ras
‑
GAP蛋白,NF1缺失导致高Ras
‑
GTP。因此,NF1的研究集中聚焦在检测Ras信号通路(包括Ras
‑
MAPK级联)中的抑制剂。参见Jousma等小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62:1709
‑
17 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物:或其立体异构体、立体异构体的混合物,和/或其药学上可接受的盐,其中:X为
‑
CR
3b
或N;R1为
‑
OR4、
‑
NR5R
5a
、
‑
N(OR
5b
)R
5a
或未取代或被一或两个R6所取代的N
‑
连接杂环烷基;R2为卤素、C1‑
C6烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基,或C2‑
C6炔基;R
2a
为卤素或C1‑
C6烷基;R3、R
3a
和R
3b
各自独立地为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基;R4、R5和R
5b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基,或R7‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基,其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代;R
5a
为氢或C1‑
C6烷基;各个R6独立地为卤素、羟基、氧代(oxo)、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C6卤代烷基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基,或二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基;R7为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、羟基氨基或N
‑
C1‑
C6烷基羟基氨基;以及前提条件是,所述化合物不是6
‑
氰基
‑2‑
((2
‑
氟
‑4‑
碘苯基)氨基)
‑5‑
甲基烟酸乙酯。2.如权利要求1所述的化合物,具有式Ia:3.如权利要求1所述的化合物,具有式Ib:
4.如权利要求1
‑
3任一所述的化合物,其特征在于,R3、R
3a
和R
3b
各自独立地为氢、卤素或C1‑
C6烷基。5.如权利要求1
‑
4任一所述的化合物,其特征在于,R3为氢。6.如权利要求1
‑
5任一所述的化合物,其特征在于,R
3a
为氢。7.如权利要求1
‑
6任一所述的化合物,其特征在于,R
3b
为氢。8.如权利要求1
‑
6任一所述的化合物,其特征在于,R
3b
为卤素。9.如权利要求1
‑
6和8任一所述的化合物,其特征在于,R
3b
为氟。10.如权利要求1
‑
9任一所述的化合物,其特征在于,R2为卤素或C1‑
C6烷基。11.如权利要求1
‑
10任一所述的化合物,其特征在于,R2为卤素。12.如权利要求1
‑
11任一所述的化合物,其特征在于,R2为碘。13.如权利要求1
‑
10任一所述的化合物,其特征在于,R2为C1‑
C6烷基。14.如权利要求1
‑
10和13任一所述的化合物,其特征在于,R2为CH3。15.如权利要求1
‑
14任一所述的化合物,其特征在于,R
2a
为卤素。16.如权利要求1
‑
15任一项所述的化合物,其特征在于,R
2a
为氟。17.如权利要求1
‑
14任一所述的化合物,其特征在于,R
2a
为C1‑
C6烷基。18.如权利要求1
‑
14和17任一所述的化合物,其特征在于,R
2a
为甲基。19.如权利要求1
‑
20任一所述的化合物,其特征在于,R1为
‑
OR4;R4为R7‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基;以及R7为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基或羟基氨基。20.如权利要求1
‑
18任一所述的化合物,其特征在于,R1为
‑
OR4、
‑
NR5R
5a
或
‑
N(OR
5b
)R
5a
。21.如权利要求1
‑
20任一所述的化合物,其特征在于,R1为
‑
OR4且R4为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基、或杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基,其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代,且各个R6独立地为羟基或C1‑
C6烷基。22.如权利要求1
‑
21任一所述的化合物,其特征在于,R1为
‑
OR4且R4为C1‑
C6羟烷基。23.如权利要求1
‑
21任一所述的化合物,其特征在于,R1选自下组:
–
OH、24.如权利要求1
‑
20任一所述的化合物,其特征在于,R1为
‑
NR5R
5a
且R5为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基、或杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基,其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代,且各个R6独
立地为羟基或C1‑
C6烷基。25.如权利...
【专利技术属性】
技术研发人员:J,
申请(专利权)人:恩福莱克逊治疗有限公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。