【技术实现步骤摘要】
技术介绍
技术实现思路
1、在一个方面中，本文提供的是式(i)化合物：
2、
3、或其立体异构体、立体异构体的混合物，和/或其药学上可接受的盐，
4、其中：
5、r1为-or4、-nr5r5a、-n(or5b)r5a或未取代或被一或两个r7所取代的n-连接杂环烷基；
6、r2为卤素、c1-c6烷基、-s-c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；
7、r2a为卤素或c1-c6烷基；
8、r3为氰基、-c(o)nr8r8a或-c(o)r6；
9、r3a为氢、卤素、c1-c6烷基；或
10、r3和r3a共同形成-ch2ch2c(o)-或-ch2ch2ch2c(o)-，其中每一个为未取代的或被一个或两个r9取代的；
11、r4、r5和r5b各自独立地为氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基-c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷基、氨基-c1-c6烷基、c1-c6烷基氨基-c1-c6烷基、二(c1-c6烷基)氨基-c1-c6烷基、杂环烷基、杂环烷基-c1-c6烷基或r10-c(o)-c1-c6烷基，其中所述c3-c8环烷基和杂环烷基基团中的每一个为未取代的或被1至6个r7所取代；
12、r5a为氢或c1-c6烷基；
13、r6为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c8环烷基或杂环
14、各个r7独立地为卤素、羟基、氧代基(oxo)、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6-羟基烷基、c1-c6卤代烷基、氨基、c1-c6烷基氨基、二(c1-c6烷基)氨基、氨基-c1-c6烷基、c1-c6烷基氨基-c1-c6烷基或二(c1-c6烷基)氨基-c1-c6烷基；和
15、r8和r8a独立地为氢或c1-c6烷基；
16、各个r9独立地为c1-c6烷基、c3-c8环烷基或c3-c8环烷基-c1-c6烷基；
17、r10为羟基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基氨基、二(c1-c6烷基)氨基、羟基氨基或n-c1-c6烷基羟基氨基；和
18、前提条件是，所述化合物不是2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5,5-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺。
19、在第二方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(i)化合物和药学上可接受的载体。
20、在第三方面，本文提供一种治疗mek抑制剂响应性病症、mek抑制剂响应性皮肤病症、mek介导的病症或疾病、或mek-介导的皮肤病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(i)化合物或式(i)化合物的组合物，从而治疗所述病症或疾病。
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1.一种式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ie-1)或(Ie-2)所示结构：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，各个R9独立地为C1-C6烷基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R9为不存在。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2为卤素或C1-C6烷基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2为卤素。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R2为碘。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2为C1-C6烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R2为CH3。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2a为卤素。
11.如权利要求10中任一项所述的化合物，其特征在于，R2a为氟。
12.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2a为C1-C6烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R2a为甲基。
14.如权
15.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1为–N(OR5b)R5a且R5b为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C6烷基，其中所述C3-C8环烷基和杂环烷基中的每一个为未取代的或被1至6个R7所取代且各个R7独立地为羟基或C1-C6烷基。
16.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1为–N(OR5b)R5a且R5b为C3-C8环烷基-C1-C6烷基，其中，所述C3-C8环烷基是未取代或被1至6个R7取代的且各个R7独立地为羟基或C1-C6烷基。
17.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1为–N(OR5b)R5a且R5b为C1-C6羟基烷基。
18.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1为–N(OR5b)R5a且R5b为氨基-C1-C6烷基。
19.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为–N(OR5b)R5a且-OR5b选自下组：–OH、
20.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1为-NR5R5a或-N(OR5b)R5a且R5a为氢。
21.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1为-NR5R5a或-N(OR5b)R5a且R5a为C1-C6烷基。
22.如权利要求1所述的化合物，其选自下组：
23.一种药物组合物，包括如权利要求1-22中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
24.一种如权利要求1-22中任一项所述的化合物或如权利要求23所述的组合物在制备用于治疗MEK抑制剂响应性病症、MEK抑制剂响应性皮肤病症、MEK介导的病症或疾病、或MEK-介导的皮肤病症的药物中的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其特征在于，MEK抑制剂响应性皮肤病症或MEK介导的皮肤病症选自下组：皮肤RAS病、1型神经纤维瘤病、皮肤神经纤维病、皮下神经纤维瘤和浅表丛状神经纤维瘤。
26.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述MEK抑制剂响应性皮肤病症或MEK介导的皮肤病症为1型神经纤维瘤病。
27.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述MEK抑制剂响应性皮肤病症或MEK介导的皮肤病症为皮肤神经纤维瘤。
28.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述MEK抑制剂响应性皮肤病症或MEK介导的皮肤病症为皮下神经纤维瘤。
29.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述MEK抑制剂响应性皮肤病症或MEK介导的皮肤病症为浅表丛状神经纤维瘤。
30.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述MEK抑制剂响应性皮肤病症或MEK介导的皮肤病症为皮肤RAS病。
31.如权利要求30所述的用途，其特征在于，所述皮肤RAS病选自下组：牛皮癣、角化棘皮瘤(KA)、角化过度、乳头状瘤、努南综合征(NS)、心面皮肤综合征(CFC)、科斯特洛综合征(面皮肤骨骼综合征或FCS综合征)、眼外胚层综合征、咖啡牛乳色斑和多发性雀斑综合征(以前称为豹皮综合征)。
32.如权利要求24至31中任一所述的用途...
【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，具有式(ie-1)或(ie-2)所示结构：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，各个r9独立地为c1-c6烷基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r9为不存在。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r2为卤素或c1-c6烷基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r2为卤素。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，r2为碘。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r2为c1-c6烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，r2为ch3。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r2a为卤素。
11.如权利要求10中任一项所述的化合物，其特征在于，r2a为氟。
12.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r2a为c1-c6烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，r2a为甲基。
14.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r1为-or4、-nr5r5a或-n(or5b)r5a。
15.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r1为–n(or5b)r5a且r5b为氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基-c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷基、氨基-c1-c6烷基、c1-c6烷基氨基-c1-c6烷基、二(c1-c6烷基)氨基-c1-c6烷基、杂环烷基或杂环烷基-c1-c6烷基，其中所述c3-c8环烷基和杂环烷基中的每一个为未取代的或被1至6个r7所取代且各个r7独立地为羟基或c1-c6烷基。
16.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r1为–n(or5b)r5a且r5b为c3-c8环烷基-c1-c6烷基，其中，所述c3-c8环烷基是未取代或被1至6个r7取代的且各个r7独立地为羟基或c1-c6烷基。
17.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r1为–n(or5b)r5a且r5b为c1-c6羟基烷基。
18.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r1为–n(or5b)r5a且r5b为氨基-c1-...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·金凯德，M·邓克顿，
申请(专利权)人：恩福莱克逊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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