吡咯并吡啶-苯胺类化合物治疗认知功能障碍制造技术

本文提供了包括式(I)的化合物的鼻喷雾制剂和使用这些鼻喷雾制剂治疗患有神经纤维瘤病的受试者中的ADHD或认知功能障碍疾病或病症的方法。在一些实施方式中，所述神经纤维瘤病是1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病。式(I)的化合物由(I)表示，其中R1、R2、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并吡啶
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苯胺类化合物治疗认知功能障碍
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月24日提交的美国临时申请号63/082,595的优先权，该申请出于所有目的全部并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]1型神经纤维瘤病(NF1)发生在约1:3500新生儿中，是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因疾病之一。在临床上，NF1疾病的特点是存在良性的周围神经肿瘤，称为神经纤维瘤，涉及NF1基因双等位基因突变的许旺细胞，以及其他肿瘤和非肿瘤的表现。参见Jousma等人，儿科学(Pediatr)，血癌(Blood Cancer)，62:1709
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1716,2015。NF1与多种皮肤疾病有关，包括真皮神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤；咖啡色斑；以及腋窝和腹股沟雀斑。超过95％的NF1患者出现真皮神经纤维瘤，并可能出现在身体的任何地方，引起瘙痒，刺激，感染，身体疼痛和毁容。此外，真皮神经纤维瘤与社会隔离和焦虑有关。
[0005]血管、角质细胞和黑素细胞区室的良性皮肤肿瘤通常在出生时或儿童时期发生。在本申请中被称为“胎记”的这些病变可引起美容困扰、毁容和社交焦虑。在某些情况下，这些病变可能使个人容易出现功能障碍或将来患上恶性肿瘤。这些胎记可能是偶发的，也可能是潜在的神经皮肤综合症的一部分。
[0006]血管胎记包括，例如葡萄酒色斑/毛细血管畸形、血管瘤、小叶毛细血管瘤、动脉血管畸形、淋巴管畸形、血管畸形、血管瘤和其他血管瘤。角质细胞性痣是指角质细胞性表皮痣和皮脂腺痣。黑素细胞痣(通常称为痣)包括例如先天性痣、多发性色素斑(可能发生在诸如LEOPARD之类的综合症中)、嗜黑斑(雀斑)和斑痣。
[0007]除了胎记形成之外，NF1患者还可以表现出ADHD或认知功能障碍疾病或病症(例如，ADHD，学习障碍和焦虑)。
[0008]NF1是由NF1中的一个或多个种系突变引起的，NF1是使RAS通路失活的基因。因为NF1基因编码Ras
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GAP蛋白，NF1丢失导致高Ras
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GTP。因此，NF1研究集中在Ras信号通路中的抑制剂测试，包括Ras
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MAPK级联反应。参见Jousma等人，儿科学，血癌，62:1709
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1716,2015。四个不同的MAPK级联已被确定，并根据其MAPK模块命名。参见Akinleye等人，血液学与肿瘤学杂志，6:27，2013。MEK蛋白属于一个酶家族，在四种MAP激酶信号通路中的每一种中都位于其特定MAPK靶点的上游。其中两种MEK蛋白MEK1和MEK2密切相关，并参与该信号通路级联。MEK1和MEK2抑制剂已被证明能有效地抑制Ras下游的MEK信号传导，从而为在NF1的治疗中靶向MEK提供了强有力的理论依据(Rice等人，药物化学通讯杂志，3:416
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421，2012)，因此提供了在胎记治疗中靶向MEK的原理。
[0009]尽管已经开发了MEK抑制剂以靶向患有1型神经纤维瘤病的受试者的胎记，但这些治疗和给药途径并未解决也与该病症相关的认知功能障碍(例如，ADHD，学习障碍和焦虑)。
[0010]除了1型神经纤维瘤病(NF1)外，还有另外两种已知的神经纤维瘤病疾病:2型神经纤维瘤病(NF2)和神经鞘瘤病。神经鞘瘤病是这三种疾病中最近发现的，被认为每四万人中就有一人受到影响，而NF2被认为影响了大约二万五千人中的一人。与NF1一样，具有NF2和神经鞘瘤病的个体也可以表现出ADHD或认知功能障碍疾病或病症(例如，ADHD，学习障碍和
焦虑)。
[0011]因此，本领域仍然需要开发有效的疗法，其可以解决与患有1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病的受试者相关的认知功能障碍。本专利技术解决了这一需求，并提供了相关的优势。
[0012]专利技术概述
[0013]在第一方面，本专利技术提供了一种治疗患有神经纤维瘤病的患者的认知功能障碍的方法，该方法通过向受试者施用由式(I)表示的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐的鼻制剂，
[0014][0015]其中R1、R2、R
2a
、R3、R
3a
和R
3b
如本文所定义和描述。
[0016]在一些实施方式中，所述神经纤维瘤病选自1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病和神经鞘瘤病。
[0017]在第二方面，本专利技术提供了用于治疗包括ADHD的认知障碍的鼻喷雾制剂。鼻喷雾制剂包括:
[0018]式(I)表示的化合物:
[0019][0020]或其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R
2a
、R3、R
3a
和R
3b
如本文所定义和描述；
[0021]和合适的载体，其取决于为液体鼻喷雾剂或粉末状鼻喷雾剂的制剂。
[0022]本专利技术涉及用于治疗ADHD或认知功能障碍疾病或病症的鼻内组合物，所述认知功能障碍疾病或病症包括例如神经变性疾病或病症和神经发育障碍，例如ADHA、痴呆、学习障碍、癫痫等。本专利技术的组合物和方法被配制用于鼻内递送。特别地，根据本专利技术的式(I)化合物的鼻给药提供了许多优点，包括但不限于快速吸收、快速起效、避免肝脏首过代谢以及易于给药。
[0023]更具体地，本文提供的组合物和方法可以有利地减轻或缓解特定神经发育障碍的一个或多个核心症状，例如ADHA或学习障碍。在一些方面，本文提供的组合物和方法可以有利地使式(I)的化合物能够以持续的方式吸收，从而在较低剂量和/或较长作用持续时间下提供改善的生物利用度。在一些实施方式中，当与当前的治疗和/或递送方法相比时，本文提供的制剂和方法可提供降低的副作用发生率。
[0024]优选地，该人需要这种治疗，并且已经被诊断患有神经纤维瘤病，尽管式(I)的化
合物可以在预防的意义上施用。在一些实施方式中，所述神经纤维瘤病选自1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病和神经鞘瘤病。
[0025]附图简要说明
[0026]图1A和图1B显示了单次鼻内施用50μL实施例1的鼻腔制剂示例A后，在雌性小鼠中化合物1.003的血浆和脑浓度。图1A：线性尺度；图1B：对数尺度。
[0027]本专利技术的详细描述
[0028]I.一般原则
[0029]尽管先前已经描述了式(I)化合物(MEK抑制剂)可用于减少1型神经纤维瘤病(NF1)中持续发展的皮肤神经纤维瘤(cNF)的肿瘤负荷，但本专利技术人惊讶地发现，当经鼻给药时，式(I)化合物，可用于治疗患有神经纤维瘤病的受试者的认知功能障碍疾病或病症或ADHD。神经纤维瘤病可以是1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘病。
[0030]因此，本文提供了包括式(I)的化合物的鼻喷雾剂制剂和使用这些鼻喷雾剂制剂治疗患有神经纤维瘤病的受试者的认知功能障碍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在患有1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病且需要治疗的受试者中治疗ADHD或认知功能障碍疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内施用鼻喷雾制剂，其包含式(I)表示的化合物：或其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，其中，R1为
‑
OR4、
‑
NR5R
5a
或
‑
N(OR
5b
)R
5a
；R2是卤素、C1‑
C6烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；R
2a
是卤素或C1‑
C6烷基；R3、R
3a
和R
3b
独立地是氢、卤素、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；R4是C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基或C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基；R5为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、或C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基；R
5a
是氢或C1‑
C6烷基；和R
5b
是氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟基烷基或C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物由式(Ib)或(Ib
‑
1)表示:3.根据权利要求1中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物由下式表示：4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物以计量剂量给药。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者患有1型神经纤维瘤病。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者患有2型神经纤维瘤病。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者患有神经鞘瘤病。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者已被诊断患有ADHD。9.根据权利要求1
‑
7任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者已被诊断患有认知功能障碍疾病或病症。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是神经退行性疾病或病症。11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是神经发育障碍。12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是学习障碍。13.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是注意力缺陷障碍。14.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是癫痫。15.根据权利要求1
‑
14任一项所述的方法，其特征在于，所述鼻喷雾制剂在鼻喷雾装置的一次制动中递送至所述受试者。16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述鼻喷雾制剂是液体鼻喷雾制剂或粉末状鼻喷雾制剂。17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述鼻喷雾制剂是液体鼻喷雾制剂。18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述鼻喷雾制剂是粉末状鼻喷雾制剂。19.一种液体鼻喷雾制剂，包括：a)式(I)的化合物；b)一种或多种吸收促进剂；和c)任选地，一种或多种选自抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂、粘度调节剂和稳定剂的试剂，其中，所述制剂在通过鼻腔递送装置递送时提供了计量剂量的所述化合物的，并且式(I)的化合物由下式表示：或其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，其中，R1为
‑
OR4、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：恩福莱克逊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：